Merkelcelle karcinom

Merkelcelle karcinom er en aggressiv form for hudkræft, der normalt opstår som en kødfarvet , blålig eller rødlilla knude, især på hovedet eller halsen, og forekommer mindre ofte på ben eller arme, selvom det kan forekomme overalt. Cancerceller stammer fra de normale Merkelceller i huden, heraf navnet Merkelcelle karcinom. Mercelcellernes funktion er at signalerer fornemmelsen af let berøring af huden til hjernene. Disse normale, Merkelceller blev først beskrevet i 1875 af den tyske læge Friedrich Sigmund Merkel (Ramahi, et al., 2013).

Udbredelsen af Merkelcelle karcinom varierer på tværs af forskellige områder i verden. Ifølge RARECARE-databasen er der rapporteret en hyppighed på 0,13 tilfælde pr. 100.000 mennesker i årene 1995-2002 i Europa. Forekomsten af Merkelcelle karcinom er tredoblet fra 1986 og 2001. Det forekommer 40 gange færre gange end den også relativt sjældne, men meget mere kendte kræftform malignt melanom. Mænd bliver ramt lidt oftere end kvinder primært i en alder på mellem 60 og 80 år og mest hos mennesker med lys hud (Schadendorf, et all., 2017). Langvarig eksponering for solen og svækket immunsystem på grund af alderdom, sygdom eller immunosuppressive lægemidler øger risikoen for Merkelcelle karcinom. Langvarig eksponering for solen lader til at have stor betydning i omkring 20 % af tilfældene, ved omkring 80% er det en virus ved navn Merkelcelle polyomavirus i Merkelcellerne, som er årsagen, men stadig dog med stor sandsynlighed fremmet af soleksponering. Hos de fleste mennesker optræder denne virus dog i en ikke-aggressiv form, der ikke giver nogen problemer (Ramahi, et all., 2013).

Merkelcelle karcinomer kan kureres, hvis de bliver diagnostiseret og behandlet på et tidligt stadie, enten med kirurgi eller strålebehandling. Eftersom de normalt er aggressive og udvikler sig hurtigt og med stor risiko for tilbagevenden på samme sted eller langt derfra, er tidlig diagnose og fjernelse afgørende. Mennesker med et Merkelcelle karcinom, der er mindre end 2 cm og ikke har metastaseret (spredt sig) til lymfeknuder i området, har en overlevelsesrate på 76 % inden for 5 år. Mennesker med et Merkel-celle karcinom, der er metastaseret til en enkelt lymfeknude i området, har en overlevelsesrate på 50 % inden for 5 år. Hvis carcinomet har metastaseret til mere end en lymfeknude er overlevelsesraten lavere (Iyer J, et al., 2014).

Sensory Receptors in Skin

Merkelcelle polyomavirus er et virus, der findes i ca. 80 % af Merkelcelle tumorer. De fleste mennesker er dog blevet udsat for uskadelig polyomavira, når de når en alder på 20 år. Når virussen angriber en celle, kan den imidlertid producere proteiner, der kan få cellen til at vokse hurtigt og ukontrolleret lige som en cancer. Ca. 20 % af alle Merkelcelle tumorer indeholder dog ikke denne virus, hvilket angiver, at den ikke altid er en forudsætning for, at sygdomme udvikler sig. Det er muligt, at når en person har Merkelcelle polyomavirus, kan det kræve andre faktorer som f.eks. svækket immunforsvar eller soleksponering, for at canceren kan vokse. Mange mennesker kan bære et Merkelcelle polyomavirus gennem hele livet uden at udvikle et Merkelcelle karcinom (Ramahi, et al., 2013).

Process of Cancer Cell Development

I

Svækket immunsystem og Merkelcelle karcinom er stærkt forbundne. Mennesker, hvis immunsystem er kronisk svækket (f.eks. hos personer med HIV, eller som har fået foretaget en organtransplantation og skal tage immunosuppressive lægemidler), har 15 gange så stor sandsynlighed for at udvikle Merkel-celle karcinom end dem, som ikke har nedsat immunfunktion. Sådanne patienter har dobbelt så stor sandsynlighed for at dø af Merkelcelle karcinom som personer med fuld immunaktivitet, eftersom immunsystemet ikke kun forebygger udviklingen af Merkelcelle karcinom, men hjælper også med at forhindre spredningen af kræft celler (Ramahi, et al., 2013).

Der er også et stærkt forbindelse mellem Merkelcelle karcinom og soleksponering. Tumoren er også stærkt forbundet med forekomsten af skælletcelle karcinom og basalcelle karcinom, som generelt skyldes eller er forstærket af eksponering for solen. Eksponering for ultraviolette stråler og frigivelsen af frie radikaler er reelt en dobbelt trussel: Den beskadiger ikke kun huden og øger risikoen for hudkræft, men svækker også immunsystemet, hvilket reducerer evnen til at reparere hudskader foruden at genkende og bekæmpe tidlig hudkræft og andre sygdomme

Vigtige risikofaktorer for Merkelcelle karcinom omfatter:

• Eksponering for Merkelcelle polyomavirus
• Eksponering for ultraviolet stråling fra solen eller solarier
• Forringet immunfunktion, f.eks. hos personer der modtager immunosuppressiv behandling
• Lys hudfarve
• Alder over 50 år (Ramahi, et al., 2013)

Merkelcelle karcinomer kan muligvis kureres, hvis de bliver diagnostiseret og behandlet på et tidligt stadie, men eftersom de normalt er aggressive og kan udvikle sig hurtigt, er tidlig diagnose og fjernelse særlig vigtig. Tumorerne optræder normalt først som faste, smertefrie læsioner eller knuder ofte på hovedet, halsen eller sjældnere på ben og arme, men andre områder kan også være påvirket. De er typisk røde, lyserøde, blå, lilla eller hudfarvede og varierer i størrelse, idet de normalt er mindre end 2 cm i diameter, når de bliver registreret (Ramahi, et al., 2013).

For at opdage hudkræft tidligt, er det afgørende at holde øje med alle nye eller foranderlige pletter på huden, også hvis det bare er i løbet af nogle uger. Det gælder også, hvis den nye fremkomst eller ændring ikke lader til at være særligt dramatisk. Dette behov for omhyggelig kontrol af huden gælder især for mennesker, der allerede har haft et Merkelcelle karcinom, basalcelle karcinom eller melanom. Vær opmærksom på steder, der eventuelt tidligere er blevet behandlet, og hvis du opdager noget mistænkeligt, skal du straks lade din læge undersøge det.

Nogle læger bruger akronymet “AEIOU” til at opsummere kombinationen af risikofaktorer og advarselstegn:

A: Asymptomatisk (mangel på ømhed eller følsomhed)
E: Ekspanderer hurtigt
I: Ekspanderer hurtigt
O: Over 50 år
U: Ultraviolet eksponering af lys hud (Ramahi, et al., 2013)

For at fastlægge alvorligheden og spredningsniveauet for sygdommen skal der udføres bestemte tests. Patienter med et Merkelcelle karcinom, der ikke lader til at have spredt sig (metastaseret), kan få foretaget en sentinel biopsi af lymfeknuderne for at bekræfte, at karcinomet ikke har metastaseret til de lokale lymfeknuder. Biopsien er minimalt invasiv og indebærer meget lav risiko for bivirkninger og er meget vigtig for bestemmelsen af den langsigtede prognose, fordi cancerceller, der har nået lymfeknuderne, let kan overføres til blodcirkulationen og vandre gennem kroppen. Billedtagning af hele kroppen som f.eks. CT- og/eller PET-scanning kan også udføres for at søge efter metastatiske tumorer. Patienter, hvor der er mistanke om metastaser, kan få foretaget en aspirations cytologitest med en fin nål for at bekræfte forekomsten af Merkelcarcinom celler i andre organer (Ramahi, et al., 2013).

Hvad sker der under en sentinel lymfeknudebiopsi?

For at udføre en sentinel lymfeknudebiopsi begynder sundhedspersonalet med at finde relevante lymfeknuderne med en teknik, der kaldes lymfatisk kortlægning. Derefter indsprøjtes et radioaktivt sporstof og/eller blå farve ved tumorens placering, hvorefter sporstoffet og farven føres til området for den første lokale drænende lymfeknude. Et instrument, der registrerer sporstoffet, kortlægger stien fra tumoren til lymfeknuderne. Alle kræftceller, der spreder sig fra tumoren, følger generelt samme sti.

Kirurgen fjerner derefter sentinellymfeknuderne, og der udføres en patologisk laboratorieundersøgelse, hvor en ekspertpatolog undersøger lymfeknuderne for kræftceller under mikroskop.

Hvis biopsien afslører eventuelle kræftceller, fjerner kirurgen alle de andre lymfeknuder i området, og i de fleste tilfælde anvendes der også strålebehandling til at sikre, at kræftcellerne er fjernet helt (Kermani, et al, 2016).

Fordele ved sentinel lymfeknudebiopsi

Hvis biopsien afslører kræftceller, er det stadig uvist, om sentinel lymfeknudebiopsi, efterfulgt af fjernelsen af alle lymfeknuder i området, forlænger levetiden, selvom den rent teoretisk burde gøre det. Derfor anbefaler læger stadig rutinemæssigt denne teknik, da kræftceller spreder sig til lymfeknuderne hos 1 ud af 3 patienter med Merkelcelle karcinom og ofte ikke registreres alene ved en fysisk undersøgelse (Ramahi, et al, 2013). En anden fordel ved at udføre sentinel lymfeknudebiopsi er, at systematisk fjernelse af lymfeknuderne kan undgås, da dette kirurgiske indgreb efterfølgende kan medføre en risiko for infektion og hævelser i arme og ben.

Stadier af Merkelcelle karcinom

Så snart biopsi af den oprindelige tumor, sentinel lymfeknudebiopsien og andre tests (herunder billetagning og blodprøver) er foretaget, kan lægen fastlægge, hvilket stadie sygdommen har nået. Stadiet repræsenterer, hvor fremskredet og spredt canceren er.

Behandlingsmulighederne afhænger direkte af, hvilket stadie canceren har nået. Der findes intet globalt gældende stadiebestemmelsessystem for Merkelcelle karcinom, men det oftest anvendte system er fra American Joint Committee on Cancer TNM (Edge, et al., 2010), hvor T står for den primære (oprindelige) tumors størrelse og infiltreringsdybden i hudlagene, N angiver spredningen til de lokale lymfeknuder (og omfanget af spredningen heri), og M angiver metastaser (spredt til organer uden for de lokale lymfeknuder).

Systemet fra American Joint Committee on Cancer omfatter fem stadier:

Stadie 0:  : In situ-tumorer (overfladiske tumorer, der ikke er trængt ned under epidermis, hudens yderlag).
Stadierne I og II: For tumorer, hvor spredning til de lokale lymfeknuder ikke er påvist, idet stadie I omfatter relativt små tumorer af lav risiko, og stadie II omfatter større tumorer og/eller tumorer af højere risiko.
Stadie III: Tumorer, hvor det er påvist, at de har spredt sig til de lokale lymfeknuder, men ikke derudover.
Stadie IV: Fjerne metastaser, dvs. tumorer, hvor kræftcellerne har spredt sig til organer væk fra de lokale lymfeknuder.

Hvert af disse stadier er dernæst opdelt mere præcist, rangerende fra laveste til højeste risiko, afhængigt af de varierende karakteristika for den primære tumor, metastaser i lymfeknuderne og/eller metastaser uden for lymfeknuderne. Nærmere oplysninger kan hentes i American Joint Committee on Cancer Staging Manual.

Behandling af Merkelcellekarcinom er primært baseret på sygdommens stadie, foruden patientens overordnede helbred og velbefindende. Indtil dato har de centrale behandlinger af Merkel-celle karcinom været kirurgisk fjernelse, strålebehandling og kemoterapi (Schadendorf, et all., 2017).

Komplet kirurgisk fjernelse af den primære (oprindelige) tumor anbefales, når Merkelcelle karcinomet er diagnosticeret til lokal forekomst (stadie I og II), efterfulgt af bekræftelse. Efter kirurgisk fjernelse af karcinomet og i tilfælde af en høj risiko for tilbagevenden eller spredning til de lokale lymfeknuder (på grund af faktorer som f.eks. stor primær tumor, ufuldstændig fjernelse eller personens svækkede immunsystem), anbefaler lægen normalt, at læsionen behandles med en række strålebehandlinger efter fjernelsen af de lokale lymfeknuder. Nogle læger anbefaler en række strålebehandlinger til alle mennesker med Merkelcelle karcinom. Strålebehandling kan nedbryde kræftceller, der ikke kan registreres ved en fysisk undersøgelse, og kan forebygge tilbagevenden eller spredning af canceren til de lokale lymfeknuder eller derudover. Merkelcelle karcinom er særligt modtagelig for en sådan underbyggende strålebehandling (Schadendorf, et all., 2017).

Hvis canceren har nået en lymfeknude (stadie III), vil lægen generelt også fjerne og give strålebehandling til alle lymfeknuder i området ud over at fjerne den primære (oprindelige) tumor. Dermed reduceres risikoen for tilbagevenden og mulig forebyggelse af metastaser uden for området. I de fleste tilfælde kan patienter med Merkelcelle karcinom uden synlig sygdom i lymfeknuderne modtage en behandling kaldet sentinel lymfeknude biopsibiopsi for at forsøge at kontrollere, om cancercellerne har spredt sig til området omkring den lokale lymfeknude. Merkelcelle karcinom har ofte spredt sig til de nærmeste lymfeknuder og derudover på det tidspunkt, hvor diagnosen stilles, uanset om lymfeknuderne er forstørrede eller mærkbare ved en fysisk undersøgelse (Schadendorf, et all., 2017).

Læger kan derudover anbefale kemoterapi til mennesker med Merkelcelle karcinom, især hvis canceren har spredt sig til andre steder som f.eks. lunger eller lever. Der anvendes forskellige kemoterapier til fremskredet Merkelcelle karcinom med varierende (men ofte begrænset) succes, og uheldigvis ofte med markante bivirkninger. Ingen kontrollerede kliniske undersøgelser har vist, at nogen form for kemoterapi er livsforlængende, selvom nogle ofte fører til en kortvarig formindskning af tumoren. Lægen vil ikke altid anvende kemoterapi for at øge overlevelsesraten, men kan benytte kemoterapi til at forbedre livskvaliteten ved at mindske smerterne eller øge komfort og mobilitet (Schadendorf, et all., 2017).).

Den seneste kliniske forskning på dette område har fokuseret på at på styrke immunsystemets egen evne til at angribe Merkel-cancercellerne. Tidlige studier af immunterapi af typen “checkpoint inhibitor” (hæmmer af kontrolstedet) er særligt lovende. Immunterapien blokerer bestemte molekylære receptorer, der normalt hæmmer aktivering af de hvide blodlegemer og potentielt hæmmer skadelige betændelsestilstande og autoimmune reaktioner. Denne blokering kan også anvendes af kræftceller til at undgå angreb på immunsystemet. Blokeringen af disse receptorer, der fungerer som “bremser” for immunsystemet, kan aktivere kroppens hvide blodlegemer med henblik på at bekæmpe tumoren.

En gruppe af immunterapi, som viser gode tegn, er dem, der blokerer en immunhæmmende receptor kaldet programmeret død-1 (PD-1), som fremmer aktiveringen af de hvide blodlegemer med henblik på at angribe kræftceller. Den anden “checkpoint”-blokeringsbehandlingder bliver testet på mennesker med Merkelcelle karcinom, blokerer programmeret død-ligand 1 (PD-L1), et molekyle, der binder sig til PD-1 på kræftceller og danner et kompleks, der hæmmer aktiveringen af de hvide blodlegemer og svækker immunsystemet. Ved at blokere PD-1 eller PD-L1 kan disse behandlinger fremme aktiveringen af de hvide blodlegemer til at angribe kræftcellerne. Denne gruppe af behandlinger har vist positiv resultat hos nogle mennesker med fremskredet Merkelcelle karcinom (Schadendorf, et all., 2017).

PD-1/PD-L1 Blockade

Du kan spørge din læge om disse og eventuelle andre kliniske forsøg, der i øjeblikket rekrutterer patienter med Merkelcelle karcinom til test af nye behandlinger.

Opfølgning

Hvis du er blevet behandlet for Merkelcelle karcinom, skal du og din læge holde nøje øje med din hud resten af dit liv. Der anbefales opfølgende behandling hver 3.-4. måned i de første tre år og derefter hver 6. måned i op til fem år. Tests med billedtagning som f.eks. CT-, PET- eller ultralydsscanning kan også anvendes af din læge sammen med den almindelige hudundersøgelse.

Udfordringer i diagnosticering og behandling

Diagnosticering og håndtering af Merkelcelle kiarcinom er en vanskelig sag. Patienter og læger kan i starten tage fejl af disse tumorer og betragte dem som godartede læsioner, hvor den mest almindelige fejldiagnose er en cyste eller follicuitis (hævelser fra betændte hårsække). Det er vigtigt at bemærke, at Merkelcelle karcinom er meget sjældnere end godartede læsioner som f.eks. betændte hårsække.

I nogle tilfælde kan Merkel-celletumoren forekomme på steder, hvor den er svær at opdage, hvilket forsinker diagnosticeringen. Ca. 5 % af Merkelcelle karcinomerne optræder i munden, næsehulen eller halsen, hvor det tydeligvis er svært at opdage sygdommen, før den er fremskredet.

Eftersom Merkelcelle karcinom er en aggressiv cancer, kan forsinket registrering let føre til sen diagnosticering og behandling, hvor tilbagevenden af sygdommen er almindelig, og det er sværere at opnå en vellykket behandling.

Svækket immunfunktion er en vigtig medvirkende faktor til fremkomsten og udviklingen af Merkel-celle karcinom, så som altid er det vigtigt at have en sund livsstil, som styrker immunsystemet så meget som muligt. Eftersom eksponering for sol betragtes som en vigtig medvirkende faktor til udvikling af sygdommen, er det vigtigt at undgå overdreven eksponering for solen. Det er endnu vigtigere, hvis du allerede har haft Merkelcelle karcinom, eller hvis et tæt familiemedlem har haft sygdommen eller nogen anden form for hudkræft sygdom.

For at beskytte dig selv yderligere skal du indføre disse sundhedsvaner i din dagligdag:

• Søg ind i skyggen, især mellem 10:00 og 16:00 om foråret, sommeren og efteråret.
• Undgå at blive solskoldet
• Undgå at forsøget at blive solbrun, og benyt aldrig solarier
• Dæk dig til med beklædning, herunder en bredskygget hat og solbriller med UV-glas.
• Brug en solcreme med høj beskyttelsesfaktor (SPF) mod solens stråler (UVA/UVB) på alle dage om foråret, sommeren og efteråret, hvor huden bliver eksponeret. Påfør creme hver anden time, når du opholder dig udenfor.
• Hold spædbørn væk fra solen for at forebygge skader senere i livet. Spædbørn over seks måneder skal have solcreme på. Spændbørn under denne alder skal holdes helt væk fra solen.
• Undersøg din hudpå hele kroppen hver måned.
• Besøg din læge en gang om året for at få en professionel hudundersøgelse.

For nogle mennesker, der allerede har haft Merkelcelle karcinom, anbefales opfølgende behandling hver 3.-4. måned i de første tre år og derefter hver 6. måned i op til fem år.

Referencer

Edge, S.B. & Compton, C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. 2010. Ann Surg Oncol 17: 1471.

Iyer J, Storer B, Paulson K, et al. Relationships between primary tumour size, number of involved nodes and survival among 8,044 cases of Merkel cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;70(4):637-643.

Kermani AT, Rezaei E, Zarifmahmoudi L, Sadeghi R. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in a patient with upper limb Merkel Cell Carcinoma: a case report and brief review of literature. 2016. Nuclear Med Rev 2016; 19, 1: 42–45

Ramahi E, Choi J, Fuller CD, Eng TY. Merkel Cell Carcinoma. American journal of clinical oncology. 2013;36(3):299-309.

Schadendorf, Dirk et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer, 2017. Volume 71, 53 – 69

Forfattere

John Hawk, St John’s Institute of Dermatology, London, Storbritannien
Paolo A. Ascierto, Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Napoli, Italien
Enrique Grande Pulido, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spanien
Lydia Makaroff, European Cancer Patient Coalition, Bruxelles, Belgien