Carcinoma de células de Merkel

O carcinoma de células de Merkel é uma forma agressiva de cancro da pele que normalmente surge como um nódulo vermelho, vermelho-azulado ou vermelho-púrpura, frequentemente na pele do rosto, da cabeça, do pescoço ou, com menor frequência, das pernas ou dos braços, embora possa aparecer em qualquer parte do corpo. O seu nome tem origem no facto de estas células cancerígenas serem derivadas de células de Merkel normais da pele associadas à sensação de toque. As células de Merkel normais não cancerígenas foram primeiro descritas em 1875 pelo médico alemão Friedrich Sigmund Merkel (Ramahi, et al., 2013).

A taxa de incidência do carcinoma de células de Merkel é variável em diferentes regiões do mundo, sendo que a base de dados RARECARE registou uma taxa de incidência de 0,13 casos por 100.000 pessoas entre 1995 e 2002, na Europa. De facto, a incidência do carcinoma de células de Merkel triplicou de 1986 a 2001. Ocorre com cerca de quarenta vezes menos frequência do que o melanoma maligno, um tumor também relativamente raro, mas melhor conhecido. Os homens são ligeiramente mais afetados do que as mulheres e é mais comum entre os 60 e os 80 anos e maioritariamente em pessoas de pele clara (Schadendorf, et all., 2017). A exposição prolongada ao sol e um sistema imunitário debilitado em virtude de idade avançada, doença ou da toma de medicamentos imunossupressores aumentam o risco do carcinoma de células de Merkel. A exposição solar prolongada parece ser da maior importância em cerca de 20% dos casos mas, nos restantes, o principal responsável é um vírus chamado poliomavírus das células de Merkel, muito provavelmente com a ajuda da exposição solar, embora na maioria das pessoas este vírus também esteja presente numa forma não agressiva que não causa complicações (Ramahi, et al., 2013).

Os carcinomas de células de Merkel podem ser curáveis quando são detetados e tratados numa fase precoce com cirurgia ou radioterapia, mas como normalmente são agressivos e progridem rapidamente com elevadas probabilidades de recidiva local e à distância, a deteção e a remoção precoces são cruciais. As pessoas com um carcinoma de células de Merkel com menos de 2 cm ainda sem metástases para os gânglios linfáticos regionais têm uma taxa de sobrevivência expectável a 5 anos de 76 por cento. As pessoas com um carcinoma de células de Merkel com metástases regionais num único gânglio linfático têm uma taxa de sobrevivência expectável a 5 anos de 50 por cento. Se o carcinoma apresentar metástases em mais do que um gânglio linfático, a taxa de sobrevivência é inferior (Iyer J, et al., 2014).

Sensory Receptors in Skin

O poliomavírus das células de Merkel é um vírus que está presente em cerca de 80 por cento dos tumores das células de Merkel. No entanto, até atingirem os 20 anos de idade, a maioria das pessoas já foi exposta ao poliomavírus sem consequências negativas. Embora o vírus raramente infete uma célula, quando tal ocorre pode produzir proteínas capazes de provocar o crescimento descontrolado das células na forma de cancro. No entanto, cerca de 20 por cento dos tumores das células de Merkel não têm este vírus, o que indica que este nem sempre é necessário para a doença se desenvolver. Pode ser que, quando alguém contrai o poliomavírus de células de Merkel, sejam necessários outros fatores, tais como função imunitária debilitada ou exposição ao sol, para favorecer o aparecimento do cancro. Muitas pessoas podem transportar o poliomavírus das células de Merkel toda a sua vida, sem nunca desenvolverem carcinoma de células de Merkel (Ramahi, et al., 2013).

Process of Cancer Cell Development

Existe uma forte associação entre um sistema imunitário debilitado e o carcinoma de células de Merkel. As pessoas cujos sistemas imunitários estão cronicamente suprimidos (por exemplo, que têm o VIH ou que receberam transplantes de órgãos e têm de tomar medicamentos imunossupressores) apresentam uma probabilidade 15 vezes superior de desenvolverem carcinoma de células de Merkel em relação às que não têm um sistema imunitário debilitado.

Estes doentes têm o dobro da probabilidade de morrer devido a carcinoma de células de Merkel em relação às pessoas com uma atividade imunitária normal, uma vez que o sistema imunitário não só ajuda a evitar o desenvolvimento do carcinoma de células de Merkel, como também impede a disseminação das células cancerígenas (Ramahi, et al., 2013).

Também existe uma forte ligação entre o carcinoma de células de Merkel e a exposição solar. O tumor também está fortemente associado à presença do carcinoma de células escamosas e do carcinoma de células basais, que são normalmente causados ou amplamente favorecidos pela exposição ao sol. De facto, a exposição a raios ultravioletas e a libertação de radicais livres é uma dupla ameaça: não só danifica a pele e aumenta o risco de cancro da pele, como também suprime o sistema imunitário, reduzindo a sua capacidade de reparar as lesões cutâneas, bem como de reconhecer e combater os cancros precoces da pele e outras doenças (Ramahi, et al., 2013).

Entre os principais fatores de risco do carcinoma de células de Merkel incluem-se:

• Exposição ao poliomavírus das células de Merkel
• Exposição a raios ultravioleta provenientes do sol ou de solários
• Função imunitária debilitada, por exemplo, pessoas que estão a fazer tratamentos imunossupressores
• Cor de pele clara
• Idade superior a 50 anos (Ramahi, et al., 2013)

Os carcinomas de células de Merkel podem ser curáveis quando são detetados e tratados numa fase precoce, mas como normalmente são agressivos e podem progredir rapidamente, a deteção e a remoção atempadas são particularmente importantes. Normalmente, primeiro os tumores assumem a forma de lesões ou nódulos firmes e indolores, muitas vezes na cabeça, no pescoço e, com menor frequência, nas pernas e nos braços, embora qualquer parte do corpo possa ser afetada. Regra geral, são vermelhos, rosados, azulados, violáceos ou da cor da pele e podem variar de tamanho, tendo habitualmente menos de 2 cm de diâmetro quando são detetados (Ramahi, et al., 2013).

Para detetar um cancro da pele precocemente, é essencial estar atento a quaisquer sinais novos na pele ou a mudanças nos mesmos, em particular, se estas decorrerem no espaço de apenas algumas semanas, mas também não deve descurar qualquer nova saliência ou mudança que não pareça especialmente significativa. Esta necessidade de exame cuidado da pele é especialmente importante para pessoas que já tiveram um carcinoma de células de Merkel, carcinoma de células basais ou melanoma. Preste atenção a qualquer zona tratada anteriormente e, se detetar algo suspeito, consulte imediatamente o seu médico.

Alguns médicos utilizam o acrónimo “AEIOU” para resumir a combinação de fatores de risco e sinais de alerta:
A: Assintomático (ausência de dor ou sensibilidade)
E: Evolução rápida
I: Imunocomprometido
O: Com idade superior a 50 anos (letra O, derivada do termo inglês “Older”, mais velho)
U: Pele clara exposta a radiação Ultravioleta (Ramahi, et al., 2013)

Para determinar a gravidade e o grau de disseminação da doença, deverão ser realizados alguns testes. Os doentes com um carcinoma de células de Merkel que aparentemente não se disseminou (metastizou) poderão realizar uma biópsia do gânglio linfático sentinela para confirmar que o carcinoma não metastizou para os gânglios linfáticos locais. Sendo minimamente invasiva com um baixo risco de efeitos secundários, a biópsia é muito importante para determinar o prognóstico a longo prazo, uma vez que assim que as células cancerígenas atinjem os gânglios linfáticos, podem facilmente passar para a corrente sanguínea e deslocar-se pelo organismo. Podem também ser realizados exames imagiológicos a todo o corpo, tais como tomografias computorizadas (TAC) e/ou tomografias por emissão de positrões (PET), para procurar metástases tumorais. Os doentes nos quais se suspeite da presença de metástases podem realizar uma citologia aspirativa por agulha fina para confirmar a existência de células do carcinoma de Merkel noutros órgãos (Ramahi, et al., 2013).

O que acontece numa biópsia do gânglio linfático sentinela?

Para realizar uma biópsia do gânglio linfático sentinela, a equipa médica começa por localizar os gânglios linfáticos sentinela, utilizando uma técnica conhecida por mapeamento linfático. Em seguida, injetam um marcador radioativo e/ou corante azul no local do tumor; depois, o marcador e o corante deslocam-se até à primeira área de drenagem do gânglio linfático local. Um instrumento que deteta o marcador traça um mapa do percurso desde o tumor até aos gânglios linfáticos sentinela. Normalmente, quaisquer células cancerígenas que se disseminem a partir do tumor, seguem este mesmo percurso.

Em seguida, o cirurgião remove os gânglios linfáticos sentinela e, num laboratório de patologia, um patologista especializado examina-os sob um microscópio, procurando células cancerígenas. Se a biópsia revelar quaisquer células cancerígenas, o cirurgião remove todos os outros gânglios locais e, na maioria dos casos, recorre à radioterapia para ajudar a eliminá-los (Kermani, et al, 2016).

Quais são os benefícios da biópsia do gânglio linfático sentinela?

Ainda não é certo se a biópsia do gânglio linfático sentinela, seguida da remoção de todos os gânglios linfáticos locais caso se revele a presença de cancro, prolonga a sobrevivência, embora em teoria o deva fazer. Por conseguinte, os médicos ainda recomendam esta técnica por rotina, já que as células cancerígenas atingem os gânglios linfáticos em cerca de uma a três pessoas com carcinoma de células de Merkel e, frequentemente, não são detetáveis apenas através do exame físico (Ramahi, et al., 2013). Outro benefício adicional da realização da biópsia do gânglio linfático sentinela pode ser evitar a remoção cirúrgica sistemática dos gânglios linfáticos, que acarreta o risco subsequente de infeção e inchaço dos braços e pernas.

Estadios do carcinoma de células de Merkel

Assim que a biópsia do tumor original, a biópsia do gânglio sentinela e outros exames tenham sido realizados (incluindo exames imagiológicos e análises ao sangue), o médico irá determinar o estadio da doença. O estadio indica até que ponto o cancro se desenvolveu e disseminou.

A seleção dos tratamentos depende diretamente do estadio em que o cancro se encontra. Não existe um sistema de estadiamento universalmente aceite para o carcinoma de células de Merkel, mas o sistema utilizado com mais frequência é o sistema TNM do American Joint Committee on Cancer (Edge, et al., 2010), sendo que T corresponde à dimensão do tumor primário (original) e à profundidade de infiltração nas camadas cutâneas, N indica a disseminação para os gânglios linfáticos locais (e a extensão do envolvimento dos gânglios) e M indica metástases à distância (disseminadas para órgãos distantes dos gânglios linfáticos locais).

O sistema do American Joint Committee on Cancer inclui cinco estadios:

• Estadio 0: Tumores in situ (tumores superficiais que ainda não penetraram abaixo da epiderme, a camada mais externa da pele).
• Estadios I e II:: Tumores que se desconhece terem progredido para os gânglios linfáticos locais, sendo que o estadio I inclui tumores relativamente mais pequenos e de risco mais baixo e o estadio II inclui tumores maiores e/ou de risco mais alto.
• Estadio III:: Tumores que se sabe que atingiram os gânglios linfáticos locais, mas que não avançaram para além destes.
• Estadio IV: Metástases à distância, tumores cujas células cancerígenas se disseminaram para órgãos distantes para além dos gânglios linfáticos locais.

Cada um destes estadios é descrito adicionalmente de forma mais pormenorizada, do risco mais baixo ao mais alto, consoante as características variáveis do tumor primário, das metástases ganglionares e/ou das metástases à distância. Para obter mais detalhes, consulte o American Joint Committee on Cancer Staging Manual.

O tratamento do carcinoma de células de Merkel baseia-se em grande medida no estadio da doença, bem como na saúde e no bem-estar globais do doente. Até à data, os principais tratamentos para o carcinoma de células de Merkel têm sido a excisão cirúrgica, a radioterapia e a quimioterapia (Schadendorf, et all., 2017).

É recomendada uma excisão cirúrgica do tumor primário (original) quando o carcinoma de células de Merkel é diagnosticado num estadio local (estadios I e II), seguida de verificação. Após a excisão cirúrgica, se o risco de recidiva ou disseminação para os gânglios linfáticos locais for elevado (devido a fatores como um tumor primário de grandes dimensões, excisão incompleta ou doente com sistema imunitário debilitado), o médico normalmente recomenda que a lesão seja tratada com um conjunto de sessões de radioterapia após a remoção dos gânglios linfáticos locais. Alguns médicos recomendam um conjunto de sessões de radioterapia para todos os casos de carcinoma de células de Merkel. O tratamento por radioterapia pode destruir quaisquer células cancerígenas não detetáveis por exame físico e pode ajudar a evitar as recidivas ou a disseminação do cancro para os gânglios linfáticos locais ou para outras zonas do corpo. O carcinoma de células de Merkel é particularmente sensível a radioterapia adjuvante (Schadendorf, et all., 2017).

Normalmente, se o cancro atingir um gânglio linfático (estadio III), os médicos também excisam e submetem a radioterapia todos os gânglios linfáticos da área, além de removerem o tumor primário (original). Deste modo, reduz-se o risco de recidivas e, possivelmente, previne-se o aparecimento de metástases em órgãos distantes. Na maioria dos casos, os doentes com carcinoma de células de Merkel sem doença evidente nos gânglios linfáticos poderão ser submetidos a um procedimento chamado biópsia do gânglio linfático sentinela para verificar se as células cancerígenas atingiram a área do gânglio linfático local. Muitas vezes, quando é efetuado o diagnóstico, o carcinoma de células de Merkel já se disseminou para os gânglios linfáticos mais próximos ou para outras zonas do corpo, quer ou não os gânglios linfáticos estejam aumentados ou detetáveis no exame físico (Schadendorf, et all., 2017). Além disso, os médicos podem recomendar a quimioterapia para pessoas com carcinoma de células de Merkel, especialmente se o cancro se tiver disseminado para órgãos distantes, tais como os pulmões ou o fígado. Têm sido utilizados diversos agentes de quimioterapia para o carcinoma de células de Merkel em estadio avançado, com vários graus de sucesso (mas frequentemente limitado) e, infelizmente, muitas vezes com efeitos secundários significativos. Nenhum estudo clínico controlado demonstrou que um agente específico de quimioterapia prolonga a sobrevivência, embora alguns tratamentos de quimioterapia frequentemente resultem na redução de curta duração do tumor. Os médicos podem prescrever a quimioterapia nem sempre para aumentar a sobrevivência, mas sim para melhorar a qualidade de vida do doente através da diminuição da dor ou do aumento do conforto e mobilidade (Schadendorf, et all., 2017).

A investigação clínica mais recente neste campo tem-se concentrado em reforçar a capacidade do sistema imunitário para atacar as células de Merkel cancerígenas. Há estudos iniciais especialmente promissores com imunoterapias “inibidoras de ponto de controlo”, que bloqueiam determinados recetores moleculares que normalmente inibem a ativação dos glóbulos brancos, evitando reações inflamatórias e autoimunes potencialmente perigosas. Este bloqueio também pode ser utilizado por células cancerígenas para evitar o ataque imunitário. O bloqueio destes recetores, que funcionam como “travões” do sistema imunitário, pode levar à ativação dos glóbulos brancos do organismo para combater o tumor.

Uma classe de tratamentos que evidencia resultados iniciais promissores é a que bloqueia um recetor de inibição imunológica chamado morte programada 1 (PD-1, programmed death-1), estimulando a ativação dos glóbulos brancos para atacarem as células cancerígenas. Outra tratamento de bloqueio do ponto de controlo que está a ser avaliado em pessoas com carcinoma de células de Merkel bloqueia o ligando 1 de morte programada (PD-L1, programmed death-ligand 1), uma molécula que se liga ao PD-1 das células tumorais, formando um complexo que inibe a ativação dos glóbulos brancos e suprime o sistema imunitário. Ao bloquearem o PD-1 ou o PD-L1, estes tratamentos podem estimular a ativação dos glóbulos brancos para atacar as células cancerígenas. Esta classe de tratamentos demonstrou resultados iniciais promissores em algumas pessoas com carcinoma de células de Merkel em estadio avançado (Schadendorf, et all., 2017).

PD-1/PD-L1 Blockade

Poderá pretender informar-se junto do seu médico sobre estes e quaisquer outros ensaios clínicos que estejam a recrutar doentes com carcinoma de células de Merkel para avaliar novos tratamentos.

Acompanhamento

Se tiver recebido tratamento para o carcinoma de células de Merkel, deve examinar regularmente a pele para o resto da vida em conjunto com o seu médico. O acompanhamento recomendado após o tratamento é a cada três a quatro meses durante os primeiros três anos e, posteriormente, semestralmente nos cinco anos seguintes. Exames imagiológicos, tais como tomografias computorizadas (TAC), tomografias por emissão de positrões (PET) ou ultrassons também podem ser utilizados pelo seu médico, juntamente com um exame da pele.

Desafios em termos de diagnóstico e tratamento

O diagnóstico e o tratamento do carcinoma de células de Merkel são um desafio. Os doentes e os médicos podem inicialmente confundir estes tumores com lesões benignas, sendo o diagnóstico errado mais comum um quisto ou foliculite (inflamação dos folículos capilares). É importante salientar que o carcinoma de células de Merkel é muito mais raro do que as lesões benignas, tais como folículos capilares inflamados.

Em alguns casos, o tumor das células de Merkel pode surgir em locais que escapam à deteção, atrasando o diagnóstico: cerca de 5 por cento dos carcinomas de células de Merkel ocorrem na boca, nas cavidades nasais e na garganta, onde são claramente difíceis de detetar antes de a doença progredir.

Uma vez que o carcinoma de células de Merkel é um cancro agressivo, os atrasos na deteção podem facilmente levar a um diagnóstico e tratamento tardios, resultando em casos em que as recidivas são comuns e é mais difícil conseguir um tratamento bem-sucedido.

Uma função imunitária debilitada contribui de forma significativa para o desenvolvimento e progressão do carcinoma de células de Merkel. Como tal, é importante adotar um estilo de vida saudável para ajudar a manter o seu sistema imunitário tão eficiente quanto possível. E uma vez que se acredita que a exposição ao sol também contribui de forma significativa para o desenvolvimento da doença, é importante evitar a exposição solar excessiva. Isto é ainda mais relevante se já tiver tido carcinoma de células de Merkel ou se qualquer familiar próximo tiver tido esta doença ou qualquer outro cancro da pele.

De forma mais detalhada, torne estes hábitos parte da sua rotina diária de cuidados de saúde para se proteger:

• Procure as sombras, especialmente entre as 10:00 e as 16:00 na primavera, no verão e no outono.
• Não se exponha excessivamente ao sol.
• Evite tentar bronzear-se e nunca utilize solários.
• Proteja-se com vestuário, incluindo um chapéu de abas largas e óculos de sol com proteção contra radiação ultravioleta.
• Utilize um protetor solar de largo espetro (UVA/UVB) com um elevado SPF (fator de proteção solar) todos os dias, em toda a pele exposta, na primavera, no verão ou no outono, e aplique-o novamente de duas em duas horas enquanto estiver no exterior.
• Mantenha os recém-nascidos longe do sol para seu benefício a longo prazo. Os protetores solares devem ser utilizados em bebés com idade superior a seis meses. Os bebés com menos de seis meses não devem ser expostos ao sol.
• Examine a sua pele na íntegra todos os meses.
• Consulte o seu médico todos os anos para fazer um exame profissional à pele.

Para as pessoas que já tiveram carcinoma de células de Merkel, o acompanhamento recomendado após o tratamento deverá realizar-se com intervalos de três ou quatro meses durante os primeiros três anos e semestralmente nos cinco anos seguintes.

Referências

Edge, S.B. & Compton, C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. 2010. Ann Surg Oncol 17: 1471.

Iyer J, Storer B, Paulson K, et al. Relationships between primary tumour size, number of involved nodes and survival among 8,044 cases of Merkel cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;70(4):637-643.

Kermani AT, Rezaei E, Zarifmahmoudi L, Sadeghi R. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in a patient with upper limb Merkel Cell Carcinoma: a case report and brief review of literature. 2016. Nuclear Med Rev 2016; 19, 1: 42–45

Ramahi E, Choi J, Fuller CD, Eng TY. Merkel Cell Carcinoma. American journal of clinical oncology. 2013;36(3):299-309.

Schadendorf, Dirk et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer, 2017. Volume 71, 53 – 69

Authors

John Hawk, St John’s Institute of Dermatology, London, United Kingdom
Paolo A. Ascierto, Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Naples, Italy
Enrique Grande Pulido, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spain
Lydia Makaroff, European Cancer Patient Coalition, Brussels, Belgium