Merkel Cell Carcinoma

Karcinom z Merkelových buněk je agresivní forma rakoviny kůže, která má zpravidla podobu masově červeného až namodralého či nafialovělého uzlu. Často se vyskytuje na kůži obličeje, hlavy, krku, méně často na dolních končetinách či pažích, ale může se nacházet kdekoli na těle. Je pojmenován podle normálních Merkelových buněk, od nichž jsou tyto nádorové buňky odvozeny. Normální, nenádorové Merkelovy buňky byly poprvé popsány v roce 1875 německým lékařem Friedrichem Sigmundem Merkelem (Ramahi et al., 2013).

Četnost výskytu karcinomu z Merkelových buněk je v různých částech světa odlišná; databáze RARECARE uvádí pro Evropu četnost výskytu 0,13 případu na 100 000 osob v letech 1995 až 2002. Ve skutečnosti se četnost výskytu karcinomu z Merkelových buněk v letech 1986 až 2001 ztrojnásobila. Je však přibližně čtyřicetkrát méně častý než také relativně vzácný, ale mnohem známější maligní (zhoubný) melanom. Muži bývají postiženi o něco častěji než ženy, nejčastěji ve věku 60 až 80 let, a většinou se jedná o osoby se světlou barvou kůže (Schadendorf et al., 2017). Riziko vzniku karcinomu z Merkelových buněk zvyšuje dlouhodobá expozice slunečnímu světlu a narušená funkce imunitního systému, která může souviset s vyšším věkem, některými onemocněními nebo podáváním imunosupresivních léků. Má se za to, že dlouhodobá expozice slunečnímu záření má zásadní význam přibližně u 20 % případů, v ostatních případech je však s velkou pravděpodobností pouze vedlejším faktorem a hlavním zodpovědným činitelem je Merkelův polyomavirus přítomný v Merkelových buňkách, přestože je tento virus přítomen u většiny lidí také v neagresivní formě, která nezpůsobuje problémy (Ramahi et al., 2013).

Karcinomy z Merkelových buněk mohou být vyléčitelné, pokud jsou zjištěny a léčeny v časném stadiu. Léčba se provádí chirurgicky nebo radioterapií. Toto onemocnění je však agresivní a rychle postupuje, zároveň existuje vysoká pravděpodobnost lokální nebo vzdálené recidivy, takže časná detekce a odstranění karcinomu jsou naprosto zásadní. U osob s karcinomem z Merkelových buněk, který je menší než 2 cm, bez metastáz do regionálních lymfatických uzlin se předpokládá přežití 76 procent pacientů v horizontu 5 let. U osob s karcinomem z Merkelových buněk, který metastazoval do jedné regionální lymfatické uzliny, se předpokládá přežití 50 procent pacientů v horizontu 5 let. Pokud karcinom metastazoval do více než jedné lymfatické uzliny, míra přežití je nižší (Iyer J et al., 2014).

Přibližně u 80 procent karcinomů z Merkelových buněk byla zjištěna přítomnost viru nazvaného Merkelův polyomavirus. Většina lidí se ale s polyomaviry setká ještě před 20 rokem života, aniž by to mělo nějaké zdravotní následky. Ve vzácných případech, kdy dojde k infikování buňky tímto virem, se mohou vytvářet bílkoviny, které způsobují rychlý neregulovaný růst buňky a vznik karcinomu. Přibližně u 20 procent karcinomů z Merkelových buněk však tento virus není přítomen, což znamená, že jeho přítomnost není nutným předpokladem rozvoje onemocnění. Je možné, že po infekci Merkelovým polyomavirem jsou pro růst karcinomu nezbytné ještě další faktory, například porucha imunitní funkce nebo expozice slunečnímu záření. Mnoho lidí může být nosiči Merkelova polyomaviru po celý svůj život, aniž by se u nich rozvinul karcinom z Merkelových buněk (Ramahi et al., 2013).

Karcinom z Merkelových buněk do značné míry souvisí s poruchou funkce imunitního systému. U osob s chronicky oslabenou funkcí imunitního systému (například u osob s HIV nebo po orgánové transplantaci, které musí užívat imunosupresivní léky) je pravděpodobnost vzniku karcinomu z Merkelových buněk více než 15krát vyšší než u osob s normální imunitní funkcí. U těchto pacientů je dvakrát pravděpodobnější, že zemřou na karcinom z Merkelových buněk než u osob s plně aktivní imunitou, protože imunitní systém pomáhá bránit nejen rozvoji karcinomu z Merkelových buněk, ale také šíření nádorových buněk v těle (Ramahi et al., 2013).

Rovněž existuje výrazná souvislost mezi karcinomem z Merkelových buněk a expozicí slunečnímu záření. Nádor je také silně spojen s přítomností spinocelulárního karcinomu a bazocelulárního karcinomu, jejichž vznik je obecně způsoben nebo silně podporován expozicí slunečnímu záření. Expozice ultrafialovému záření a uvolňování volných radikálů je dvojnásobnou hrozbou: poškozuje kůži, zvyšuje riziko karcinomu kůže, a navíc potlačuje imunitní systém, čímž snižuje jeho schopnost opravit poškozenou kůži a rozpoznat nádory kůže a jiná onemocnění v časném stadiu a bojovat s nimi (Ramahi et al., 2013).

Hlavními rizikovými faktory vzniku karcinomu z Merkelových buněk jsou:

• Expozice Merkelovu polyomaviru
• Expozice ultrafialovému záření na slunci nebo v soláriu
• Porucha imunitní funkce, například u osob užívajících imunosupresivní léky
• Světlá barva kůže
• Věk nad 50 let (Ramahi et al., 2013)

Karcinomy z Merkelových buněk mohou být dobře vyléčitelné, pokud jsou zjištěny a léčeny v časném stadiu. Toto onemocnění je však obvykle agresivní a může rychle postupovat, takže časná detekce a odstranění karcinomu jsou obzvlášť důležité. Nádory nejprve vypadají jako tuhé nebolestivé léze nebo uzlíky a často se nacházejí na hlavě, krku a méně často na dolních končetinách či pažích, ale mohou se vyskytovat kdekoli na těle. V typickém případě mají červenou, růžovou, modrou nebo fialovou barvu, případně barvu kůže, a liší se velikostí. Při zjištění mají obvykle průměr méně než 2 cm (Ramahi et al., 2013).

K časnému odhalení kožních karcinomů je nutné dávat pozor na vznik nových nebo změny existujících skvrn na kůži, zejména pokud k nim dojde během pouhých několika týdnů, ale i v případech, kdy se jejich růst nebo změny nezdají příliš dramatické. Pečlivá kontrola kůže je potřebná zejména u osob, které již měly karcinom z Merkelových buněk, bazocelulární karcinom nebo melanom. Věnujte pozornost veškerým dříve léčeným místům, a pokud si všimnete čehokoli podezřelého, okamžitě navštivte svého lékaři.

Někteří lékaři označují kombinaci rizikových faktorů a varovných známek souhrnně zkratku „AEIOU” :
A: Asymptomatické (není přítomna bolest ani citlivost)
E: Expandují rychle
I: Imunosuprese
O: Osoby ve věku nad 50 let
U: Ultrafialové záření, expozice světlé kůže (Ramahi et al., 2013)

Závažnost a míru rozšíření onemocnění lze stanovit pomocí určitých vyšetření. Pacienti s karcinomem z Merkelových buněk, který se patrně nerozšířil (nemetastazoval), mohou podstoupit biopsii ze sentinelových lymfatických uzlin, aby se potvrdilo, že karcinom nemetastazoval do lokálních lymfatických uzlin. Biopsie je minimálně invazivní postup s nízkým rizikem vedlejších účinků a je velmi důležitá pro stanovení dlouhodobé prognózy. Jakmile se totiž nádorové buňky jednou dostanou do lymfatických uzlin, mohou snadno přejít do krevního řečiště a putovat na různá místa v těle. K vyhledávání metastatických nádorů lze také použít metody celotělového zobrazení, jako jsou CT a/nebo PET. U pacientů s podezřením na metastázy lze přítomnost buněk karcinomu z Merkelových buněk v jiných orgánech potvrdit pomocí aspirace tkáně tenkou jehlou a následným cytologickým vyšetřením (Ramahi et al., 2013).

Jak probíhá biopsie ze sentinelových lymfatických uzlin?

Lékařský tým, který provádí biopsii ze sentinelových lymfatických uzlin, začne tím, že vyhledá sentinelové lymfatické uzliny pomocí metody, která se nazývá lymfatické mapování. Do místa, kde se nachází nádor, injekčně podá radioaktivní značkovací látku a/nebo modré barvivo, které se rozšíří do oblasti první lokální drenážní lymfatické uzliny. Cesta od nádoru do sentinelové lymfatické uzliny se zmapuje pomocí přístroje, který umí detekovat značkovací látku. Nádorové buňky šířící se z nádoru obecně postupují stejnou cestou.

Poté se sentinelové lymfatické uzliny chirurgicky odstraní a specializovaný patolog v patologické laboratoři provede mikroskopické vyšetření lymfatických uzlin, při kterém vyhledává nádorové buňky. Pokud biopsie odhalí nádorové buňky, chirurg odstraní všechny ostatní zbývající lokální uzliny z dané oblasti a ve většině případů také použije ke zničení zbylých nádorových buněk podpůrnou radiační terapii (Kermani et al., 2016).

Jaké jsou přínosy biopsie ze sentinelových lymfatických uzlin?

Dosud není jisté, zda biopsie ze sentinelových lymfatických uzlin a následné odstranění všech zbývajících uzlin z dané oblasti v případě, že biopsie odhalí karcinom, prodlužuje přežití, ačkoliv teoreticky by jej prodlužovat měla. Lékaři proto tuto metodu nadále běžně doporučují, neboť nádorové buňky se dostanou do lymfatických uzlin přibližně u jednoho ze tří pacientů s karcinomem z Merkelových buněk, což často není možné zjistit pouhým tělesným vyšetřením (Ramahi et al., 2013). Biopsie ze sentinelových lymfatických uzlin může dále zamezit systematickému chirurgickému odstraňování lymfatických uzlin, které bývá spojeno s následným rizikem infekcí a otoků horních a dolních končetin.

Stadia karcinomu z Merkelových buněk

Po provedení biopsie z původního nádoru, biopsie ze sentinelových lymfatických uzlin a všech dalších vyšetření (včetně zobrazovacích vyšetření a krevních testů) lékař určí stadium onemocnění. Stadium označuje pokročilost a rozšíření karcinomu.

Volba léčby přímo závisí na tom, jakého stadia karcinom dosáhl. Karcinom z Merkelových buněk nemá žádný univerzálně sjednocený systém pro klasifikaci stadií, nicméně nejčastěji se používá systém TNM Amerického výboru proti rakovině (American Joint Committee on Cancer) (Edge et al., 2010), kde T označuje velikost primárního (původního) nádoru a hloubku infiltrace kožních vrstev, N označuje rozšíření do lokálních lymfatických uzlin (a rozsah postižení uzlin) a M označuje vzdálené metastázy (rozšíření do vzdálených orgánů za hranice lokálních lymfatických uzlin).

Systém Amerického výboru proti rakovině rozlišuje pět stadií:

• Stadium 0: Nádory in situ (povrchové nádory, které nepronikly pod epidermis, nejsvrchnější vrstvu kůže).
• Stagia I a II: Nádory, o nichž není známo, že se rozšířily do lokálních lymfatických uzlin, přičemž stadium I zahrnuje relativně malé nádory s nízkým rizikem a stadium II zahrnuje větší a/nebo rizikovější nádory.
• Stadium III: Nádory, o nichž je známo, že se rozšířily do lokálních lymfatických uzlin, ale nikoli za ně.
• Stadium IV: Vzdálené metastázy, nádory, jejichž nádorové buňky se rozšířily do vzdálených orgánů za hranice lokálních lymfatických uzlin.

Každé z těchto stadií je pak přesněji klasifikováno od nejnižšího rizika po nejvyšší, v závislosti na proměnných parametrech primárního nádoru, metastázách v uzlinách a/nebo vzdálených metastázách. Další podrobnosti jsou uvedeny v příručce o klasifikaci stadií od Amerického výboru proti rakovině.

Při léčbě karcinomu z Merkelových buněk je nutno přihlížet ke stadiu onemocnění a celkovému zdravotnímu stavu a prospívání pacienta. Dosud byly hlavními způsoby léčby karcinomu z Merkelových buněk chirurgické odstranění karcinomu, radioterapie a chemoterapie (Schadendorf et al., 2017).

Pokud je karcinom z Merkelových buněk diagnostikován v lokálním stadiu (stadia I až II), doporučuje se kompletní chirurgické odstranění primárního (původního) nádoru s následným ověřením. Pokud po chirurgickém odstranění existuje vysoké riziko recidivy nebo rozšíření do lokálních lymfatických uzlin (vzhledem k faktorům, jako jsou velký primární nádor, neúplné odstranění nebo oslabený imunitní systém), lékař obvykle doporučí po odstranění lokálních lymfatických uzlin radioterapeutickou léčbu. Někteří lékaři doporučují radiační léčbu všem osobám s karcinomem z Merkelových buněk. Radiační léčba může zlikvidovat nádorové buňky, které se nepodařilo zjistit při tělesném vyšetření, a může pomoci zabránit recidivě nebo rozšíření karcinomu do lokálních lymfatických uzlin a dalších částí těla. Karcinom z Merkelových buněk reaguje na tuto přídatnou radioterapii zvlášť citlivě (Schadendorf et al., 2017).

Pokud se karcinom rozšířil do lymfatických uzlin (stadium III), lékaři kromě odstranění primárního (původního) nádoru obecně také provádějí odstranění a ozařování všech lymfatických uzlin v dané oblasti. Tím se sníží riziko recidivy a možná se předejde vzdáleným metastázám. Ve většině případů pacienti s karcinomem z Merkelových buněk bez zjevného postižení lymfatických uzlin mohou podstoupit zákrok, který se nazývá biopsie ze sentinelových lymfatických uzlin. Cílem tohoto zákroku je ověřit, zda se do oblasti lokálních lymfatických uzlin dostaly nádorové buňky. Karcinomy z Merkelových buněk jsou v době stanovení diagnózy často rozšířeny do blízkých lymfatických uzlin nebo za ně bez ohledu na to, zda jsou lymfatické uzliny zvětšené nebo zjistitelné při tělesném vyšetření (Schadendorf et al., 2017). Lékaři navíc mohou doporučit chemoterapii zejména osobám, u nichž došlo k rozšíření karcinomu z Merkelových buněk na vzdálená místa, jako jsou plíce nebo játra. U pokročilého karcinomu z Merkelových buněk se s různým (avšak často omezeným) úspěchem používají různé chemoterapie, které bohužel často mají významné nežádoucí účinky. Žádné kontrolované klinické studie neprokázaly, že by jakákoli chemoterapie prodloužila přežití, ačkoli některé z nich často vedly ke krátkodobému zmenšení nádoru. Lékaři nemusí používat chemoterapie vždy jen za účelem prodloužení přežití, ale také ke zlepšení kvality života, neboť mohou omezit bolesti nebo zvýšit komfort a pohyblivost pacienta (Schadendorf et al., 2017).

Nejnovější klinický výzkum na tomto poli byl zaměřen na posílení schopnosti imunitního systému atakovat nádorové Merkelovy buňky. Zvlášť slibné výsledky přinesly časné studie zaměřené na imunoterapie s podáváním „inhibitorů kontrolních bodů“. Tyto inhibitory blokují určité molekulové receptory, které normálně zabraňují aktivaci bílých krvinek a předcházejí tak potenciálně nebezpečným zánětlivým a autoimunitním reakcím. Tuto blokádu mohou využívat také nádorové buňky, aby se vyhnuly napadení imunitním systémem. Po zablokování těchto receptorů, které fungují jako „brzdy‟ imunitního systému, se bílé krvinky organismu mohou aktivovat pro boj s nádorem.

Jedna skupina léků, které v časné fázi testování vykázaly slibné výsledky, funguje tak, že blokují receptor potlačující imunitní reakci, který se označuje jako PD-1 (programovaná buněčná smrt-1) a vyvolává aktivaci bílých krvinek k boji proti nádorovým buňkám. Další terapie založená na blokádě kontrolních bodů, která se zkouší u osob s karcinomem z Merkelových buněk, blokuje molekulu PD L1 (ligand 1 programované buněčné smrti); ta se totiž váže na PD-1 na nádorových buňkách a vytváří komplex, který zabraňuje aktivaci bílých krvinek a potlačuje imunitní systém. Zablokování PD-1 nebo PD-L1 při těchto metodách léčby vede k aktivaci bílých krvinek, které pak napadají nádorové buňky. Tato skupina léků vykázala v časné fázi testování slibné výsledky u některých osob s pokročilým karcinomem z Merkelových buněk (Schadendorf et al., 2017).

Můžete se zeptat svého lékaře na tato či jiná klinická hodnocení nových metod léčby, která v současnosti přibírají pacienty s karcinomem z Merkelových buněk.

Následné sledování

Pokud jste se léčili s karcinomem z Merkelových buněk, po zbytek vašeho života bude nutné, abyste vy sami i váš lékař pečlivě sledovali stav vaší kůže. V prvních třech letech po léčbě se doporučuje kontrolní vyšetření každé tři až čtyři měsíce, poté každých šest měsíců po dobu až pěti let. Spolu s vyšetřením kůže může váš lékař použít také zobrazovací vyšetření, jako jsou například CT nebo PET nebo vyšetření ultrazvukem.

Problémy při diagnostice a léčbě

Diagnostika a léčba karcinomu z Merkelových buněk je velkou výzvou. Pacienti i lékaři mohou tyto nádory zpočátku zaměnit za nezhoubné léze; jednou z nejčastějších chybných diagnóz je cysta nebo folikulitida (zduření způsobené zanícenými vlasovými váčky). Je důležité uvědomit si, že karcinom z Merkelových buněk je mnohem vzácnější než nezhoubné léze, jako jsou zanícené vlasové váčky.

V některých případech může nádor z Merkelových buněk vzniknout v místě, kde unikne pozornosti, takže diagnóza je stanovena se zpožděním. Přibližně 5 procent karcinomů z Merkelových buněk vzniká v ústech, nosní dutině a v hrdle, kde je pochopitelně obtížné nádor odhalit, dokud se nerozvine v pokročilé onemocnění.Protože karcinom z Merkelových buněk je agresivní zhoubný nádor, jeho pozdní odhalení a následně pozdní stanovení diagnózy a léčba jsou spojeny s častými recidivami. Dosažení úspěšné léčby je v těchto případech obtížnější.

Porucha imunitní funkce velkým dílem přispívá ke vzniku a rozvoji karcinomu z Merkelových buněk, takže i v těchto případech je důležité osvojit si zdravý životní styl, aby váš imunitní systém fungoval co nejefektivněji. A protože se předpokládá, že velký podíl na vzniku tohoto onemocnění má expozice slunečnímu záření, je důležité nevystavovat se nadměrně slunci. Tato opatření jsou ještě důležitější, pokud již máte karcinom z Merkelových buněk nebo pokud toto onemocnění či jiné nádorové onemocnění kůže má některý blízký příbuzný.

Abyste lépe chránili své zdraví, osvojte si následující každodenní zvyklosti:

• Na jaře, v létě a na podzim zůstávejte ve stínu, zejména v době od 10:00 do 16:00.
• Nespalte se na slunci.
• Neopalujte se a nikdy nenavštěvujte solária.
• Noste oblečení pokrývající celé tělo, klobouk s širokou krempou a sluneční brýle chránící před ultrafialovým zářením.
• Na jaře, v létě a na podzim každý den používejte opalovací krémy s vysokým ochranným faktorem (SPF) a širokým spektrem účinku (UVA/UVB) na všech exponovaných místech kůže, a pokud jste venku, natírejte se každých pár hodin.
• Novorozence pro jejich vlastní dlouhodobý prospěch nevystavujte slunci. U dětí ve věku nad šest měsíců používejte ochranné krémy proti slunci. Malé děti by obecně měly být chráněny před sluncem.
• Každý měsíc si zkontrolujte kůži na celém těle.
• Každý rok si nechte odborně vyšetřit kůži lékařem.
• U osob, které již měly karcinom z Merkelových buněk, se v prvních třech letech po léčbě doporučuje kontrolní vyšetření každé tři nebo čtyři měsíce, poté každých šest měsíců po dobu až pěti let.

Reference

Edge, S.B. & Compton, C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. 2010. Ann Surg Oncol 17: 1471.

Iyer J, Storer B, Paulson K, et al. Relationships between primary tumour size, number of involved nodes and survival among 8,044 cases of Merkel cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;70(4):637-643.

Kermani AT, Rezaei E, Zarifmahmoudi L, Sadeghi R. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in a patient with upper limb Merkel Cell Carcinoma: a case report and brief review of literature. 2016. Nuclear Med Rev 2016; 19, 1: 42–45

Ramahi E, Choi J, Fuller CD, Eng TY. Merkel Cell Carcinoma. American journal of clinical oncology. 2013;36(3):299-309.

Schadendorf, Dirk et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer, 2017. Volume 71, 53 – 69

Autoři

John Hawk, St John’s Institute of Dermatology, London, United Kingdom
Paolo A. Ascierto, Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Naples, Italy
Enrique Grande Pulido, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spain
Lydia Makaroff, European Cancer Patient Coalition, Brussels, Belgium