Merkelcellskarcinom

Merkelcellskarcinom är en aggressiv typ av hudcancer som oftast visar sig som hudfärgade eller blålila små knutar på huden. De kan uppträda var som helst på huden men vanligast är att de framträder i ansiktet, på huvudet eller nacken och mindre vanligt på benen eller armarna. Den har fått sitt namn av att cancercellerna uppkommer i normala merkelceller i huden som ingår i känselsystemet. Dessa normala, godartade merkelceller beskrevs första gången 1875 av den tyske läkaren Friedrich Sigmund Merkel (Ramahi, et al., 2013).

Frekvensen av merkelcellskarcinom varierar i olika delar av världen. Enligt RARECARE-databasen drabbades 0,13 personer av 100 000 i Europa av merkelcellskarcinom mellan 1995 och 2002. Frekvensen för merkelcellskarcinom har tredubblats mellan 1986 och 2001 men är cirka 40 gånger mindre än den också relativt sällsynta, men mycket mer välkända tumören, malignt melanom. Män drabbas något oftare än kvinnor och den vanligaste åldern att drabbas ligger mellan 60 och 80 år, främst hos ljushyade människor (Schadendorf, et all., 2017). Långvarig solexponering och nedsatt immunförsvar orsakat av hög ålder, sjukdom eller immunosuppressiva läkemedel ökar risken för merkelcellskarcinom. Långvarig solexponering verkar vara den viktigaste faktorn i cirka 20 % av fallen, men för resten är viruset merkelcellpolyomavirus i merkelcellerna den främsta orsaken, troligtvis i samband med solexponering. Detta virus kan hittas hos de flesta människor i en icke-aggressiv form som är helt ofarlig (Ramahi, et al., 2013).

Merkelcellskarcinom kan botas om de upptäcks och behandlas vid ett tidigt stadie med antingen kirurgi eller strålbehandling. Eftersom den här typen av cancer vanligtvis är aggressiv med hög risk för metastaser både lokalt och i andra delar av kroppen, är det mycket viktigt att upptäcka och oskadliggöra den snabbt. Människor med merkelcellskarcinom mindre än 2 cm i diameter som inte har metastaser i närliggande lymfkörtlar har en förväntad femårig överlevnadsfrekvens på 76 procent. Människor med merkelcellskarcinom med metastaser i en enstaka närliggande lymfkörtel har en förväntad femårig överlevnadsfrekvens på 50 procent. Överlevnadsfrekvensen är lägre om karcinomet har metastaser i fler än en lymfkörtel (Iyer J, et al., 2014).

Sensory Receptors in Skin

Merkelcellpolyomavirus är ett mänskligt virus som hittas i cirka 80 procent av merkelcelltumörerna. De flesta människor har dock utsatts för polyomavirus utan några problem när de har nått 20 års ålder. Men i sällsynta fall producerar viruset proteiner när det infekterar en cell som får cellen att växa okontrollerat som cancer. Med detta sagt hittas inga virus i cirka 20 procent av alla merkelcelltumörer, vilket indikerar att sjukdomen kan utvecklas även utan viruset. En möjlighet är att när någon utsatts för merkelcellpoyomavirus kan det krävas även andra faktorer som nedsatt immunförsvar eller kraftig solexponering för att cancer ska uppkomma. Många människor kan bära på merkelcellpoyomavirus hela livet utan att utveckla merkelcellskarcinom (Ramahi, et al., 2013).

Process of Cancer Cell Development

Ett nedsatt immunförsvar är starkt förknippat med merkelcellskarcinom. Människor med kroniskt nedsatt immunförsvar (exempelvis människor med HIV eller som tar immunosuppressiva läkemedel efter organtransplantationer) har mer än 15 gånger högre risk att utveckla merkelcellskarcinom än de som inte har nedsatt immunförsvarsfunktion. Dessa patienter har också dubbelt så hög dödlighet i samband med merkelcellskarcinom som personer med fullt fungerande immunförsvar, eftersom immunförsvaret inte bara förebygger förekomsten av merkelcellskarcinom utan dämpar även spridningen av cancercellerna (Ramahi, et al., 2013).

Det finns också en stark koppling mellan merkelcellskarcinom och solexponering. Tumörerna är tätt förknippade med skivepitelcancer och basalcellscancer som vanligtvis orsakas eller förvärras av solexponering. Exponering för ultraviolett ljus och de fria radikaler som frigörs är ett dubbelt hot. Det skadar inte bara huden och ökar risken för hudcancer, utan det dämpar också funktionen hos immunförsvaret och försämrar förmågan att reparera hudskador och identifiera och bekämpa hudcancerceller och andra sjukdomar i ett tidigt stadie (Ramahi, et al., 2013).

De största riskerna för merkelcellskarcinom är bland andra:

• Exponering för merkelcellpolyomavirus
• Ultraviolett strålning från solen eller solarium
• Nedsatt immunförsvar, till exempel på grund av immunosuppressiva läkemedel
• Ljus hudton
• Ålder över 50 (Ramahi, et al., 2013)

Merkelcellskarcinom kan ofta botas om de upptäcks och behandlas vid ett tidigt stadie, men eftersom de vanligtvis är aggressiva och snabbväxande är det mycket viktigt att upptäcka och oskadliggöra dem snabbt. Tumörerna uppträder oftast först som hårda, smärtfria förändringar eller knutor som kan uppstå var som helst men är vanligast på huvudet och nacken, sedan ben och armar. Dessa är vanligtvis röda, rosa, blå, lila eller hudfärgade och kan variera i storlek men upptäcks oftast när de fortfarande är under 2 cm i diameter (Ramahi, et al., 2013).

Det är viktigt att hålla kolla på nya fläckar på huden eller gamla som förändras för att upptäcka hudcancer tidigt, särskilt om förändringarna inträffar på bara några veckor, men även mindre nya fläckar eller förändringar som inte är lika dramatiska kan vara farliga. För personer som redan haft merkelcellskarcinom, skivepitelcancer eller basalcellscancer är det extra viktigt att kontrollera huden noga. Håll extra koll på tidigare behandlade områden och uppsök läkarvård omedelbart om du ser något misstänkt.

En del läkare använder sig av förkortningen “AEIOU” för att sammanställa kombinationen av riskfaktorer och varningstecken:

A: Asymptomatic (utan symptom som ömhet)
E: Expanding rapidly (snabbväxande)
I: Immune suppressed (försämrat immunsystem)
O: Older than 50 years (äldre än 50 år)
U: Ultraviolet-exposed fair skin (ljus hy utsatt för ultraviolett ljus) (Ramahi, et al., 2013)

Det finns tester som används för att avgöra hur allvarlig sjukdomen är och hur mycket den har spritt sig. För patienter med merkelcellskarcinom där inga metastaser har identifierats kan en portvaktslymfkörtelbiopsi genomföras för att bekräfta att cancern inte har spridits till lokala lymfkörtlar. Biopsin är ett minimalt invasivt ingrepp med låga risker och är mycket viktig för att ställa en långsiktig prognos, eftersom cancerceller som når lymfkörtlarna kan lätt tränga in i blodomloppet och spridas i hela kroppen. Helkroppsskanning som datortomografi och/eller PET-skanning kan användas för att hitta metastaser. Patienter med misstänkta metastaser kan genomgå en cytologisk finnålsaspiration för att bekräfta förekomsten av merkelcellskarcinom i andra organ (Ramahi, et al., 2013).

Vad innebär en portvaktslymfkörtelbiopsi?

Vid en portvaktslymfkörtelbiopsi börjar läkarteamet med att identifiera portvaktskörteln med hjälp av en teknik som kallas kallas lymfatisk kartläggning. Sedan injicerar de ett radioaktivt spårämne och/eller blå färg vid tumören och följer spårämnet eller färgen till den första lokala lymfkörteln. Ett instrument spårar vägen från tumören till portvaktslymfkörtlarna. Eventuella cancerceller som sprider sig från tumören följer vanligtvis den här vägen.

Kirurgen avlägsnar sedan portvaktslymfkörtlarna och dessa undersöks med mikroskop av en patolog som letar efter cancerceller.

Om cancerceller hittas vid biopsin avlägsnar kirurgen alla övriga körtlar från området och i de flesta fall används även strålbehandling för att förstöra dem helt (Kermani, et al, 2016).

Vilka fördelar innebär en portvaktslymfkörtelbiopsi?

Det är fortfarande osäkert om en portvaktslymfkörtelbiopsi med efterföljande borttagning av alla lokala lymfkörtlar om cancer hittas, ökar överlevnadsfrekvensen, men det är teoretiskt sannolikt. Därför rekommenderar läkare rutinmässigt den här tekniken eftersom cancerceller sprids till lymfkörtlarna hos cirka en av tre patienter med merkelcellskarcinom, något som ofta inte kan identifieras vid enbart en vanlig undersökning (Ramahi, et al., 2013). Ytterligare en fördel med portvaktslymfkörtelbiopsi är att man kan undvika att ta bort ytterligare lymfkörtlar i onödan, något som annars ger ökad risk för infektioner och svullnader i armar och ben.

Stadier för merkelcellskarcinom

Efter biopsi av den ursprungliga tumören, portvaktslymfkörtelbiopsin och andra tester (inklusive skanning och blodprover) har genomförts, bedömer läkaren sjukdomens stadie. Stadiet är en representation av cancerns tillväxt och spridning.

Val av behandling beror främst på vilket stadie cancern befinner sig i. Det finns inget universellt erkänt system för merkelcellskarcinom, men det system som används mest är American Joint Committee on Cancer TNM-systemet (Edge, et al., 2010) där T står för den primära (första) tumörens storlek och vilka hudlager den ligger i, N indikerar spridningen i lymfkörtlarna och M indikerar avlägsna metastaser (spridning till avlägsna organ utanför det lokala lymfsystemet).

AJCC-systemet (American Joint Committee on Cancer) definierar fem stadier:

Stadie 0:  In situ-tumörer (ytliga tumörer som inte trängt genom överhuden, det yttersta lagret i huden).
Stadie I och II: Tumörer som inte visats ha spridit sig till lokala lymfkörtlar, där stadie I innefattar relativt små tumörer med lägre risk och stadie II innefattar större och/eller mer riskfyllda tumörer.
Stadie III: Tumörer som visats ha spridits sig till lokala lymfkörtlar, men inte längre.
Stadie IV: Fjärrmetastaser, tumörer vars cancerceller har spritt sig till avlägsna organ utanför de lokala lymfkörtlarna.

Alla stadier delas sedan in i mer detaljerade delar från lägsta till högsta risk, beroende på egenskaper hos den primära tumören, metastaser körtlar och/eller avlägsna metastaser. För mer information, se stadiehandboken från American Joint Committee on Cancer Staging Manual.

Behandling av merkelcellskarcinom beror till stor del på vilket stadie sjukdomen har uppnått samt patientens övergripande hälsoläge. Än så länge består huvudbehandlingen av merkelcellskarcinom av kirurgi, strålbehandling and kemoterapi (Schadendorf, et all., 2017).

Fullständigt kirurgiskt avlägsnande av den primära (första) tumören rekommenderas när merkelcellskarcinom har diagnostiserats i lokala stadier (stadie I till II). Detta kontrolleras sedan. Om risken för återfall eller spridning till lokala lymfkörtlar anses hög efter att tumören tagits bort på kirurgisk väg (beroende av faktorer som stor primär tumör, ofullständig kirurgi eller patienter med försvagade immunsystem), rekommenderar vanligtvis läkaren strålbehandling efter borttagning av lokala lymfkörtlar. En del läkare rekommenderar alltid strålbehandling vid merkelcellskarcinom. Strålbehandlingen kan förstöra eventuella cancerceller som inte upptäckts vid fysiska undersökningar och kan hjälpa till att förhindra att cancern sprider sig till lokala lymfkörtlar eller längre. Merkelcellskarcinom är särskilt känsligt för adjuvansstrålning (Schadendorf, et all., 2017).

Om cancern har spritt sig till en lymfkörtel (stadie III), skär läkarna oftast bort och strålbehandlar alla lymfkörtlar i området utöver att ta bort den primära tumören. Detta minskar risken för att cancern återkommer och kan även förebygga avlägsna metastaser. I de flesta fall kan patienter med merkelcellskarcinom utan tydligt drabbade lymfkörtlar genomgå en procedur som kallas portvaktslymfkörtelbiopsi för att försöka identifiera om cancerceller har nått lokala lymfkörtlar. Merkelcellskarcinom har ofta spridit sig till närliggande lymfkörtlar eller längre bort när diagnosen ställs, oavsett om lymfkörtlarna är förstorade och kan identifieras vid en vanlig undersökning eller inte (Schadendorf, et all., 2017).

Läkare brukar även rekommendera kemoterapi i vissa fall av merkelcellskarcinom, särskilt om cancern har spridits till avlägsna delar som lungorna eller levern. En mängd olika kemoterapivarianter har använts för att bekämpa allvarliga fall av merkelcellskarcinom med varierande (ofta begränsade) resultat och tyvärr ofta med svåra bieffekter. Inga kontrollerade kliniska studier har visat att kemoterapi ökar överlevnadsfrekvensen, men att vissa metoder ofta ger kortvarig reducering av tumörerna. Läkare använder sig inte alltid av kemoterapi för att försöka öka levnadsfrekvensen utan syftet kan vara ökad livskvalitet tack vare mindre smärta eller bättre komfort och rörlighet (Schadendorf, et all., 2017).

Den senaste tidens kliniska forskning har haft fokus på att stärka immunförsvarets förmåga att attackera merkelcancerceller. Tidiga studier på immunterapier med ”checkpointhämmare” verkar mycket lovande. Dessa blockerar specifika receptorer som normalt förhindrar att vita blodkroppar aktiveras för att förhindra farliga inflammatoriska och autoimmuna reaktioner. Detta kan även utnyttjas av cancerceller för att undvika att immunsystemet attackerar dem. När dessa receptorer, som fungerar som inbyggda bromsar i immunsystemet, blockeras kan kroppens vita blodkroppar aktiveras och bekämpa tumören.

En sådan typ av behandling som verkar lovande blockerar en immundämpande receptor som kallas för Programmed cell death protein 1 (PD-1), och får vita blodkroppar att attackera cancercellerna. En annan checkpointhämmare som testas på patienter med merkelcellskarcinom blockerar Programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), en molekyl som binder till PD-1 på tumörceller och förhindrar att vita blodkroppar aktiveras, samt dämpar immunsystemet. Genom att blockera PD-1 eller PD-L1, kan de här behandlingarna aktivera de vita blodkropparna och få dem att attackera cancercellerna. Dessa behandlingsmetoder verkar lovande för behandling av vissa patienter med allvarligt merkelcellskarcinom (Schadendorf, et all., 2017).

PD-1/PD-L1 Blockade

Du kan fråga din läkare om dessa och andra eventuella kliniska studier som tar emot patienter med merkelcellskarcinom för att testa nya behandlingar.

Uppföljning

Om du har behandlats för merkelcellskarcinom, bör du och din läkare noga kontrollera din hud under resten av ditt liv. Uppföljande behandlingar rekommenderas var tredje till fjärde månad under de första tre åren, sedan två gånger om året i upp till fem år. Dina läkare kan undersöka din hud och även använda sig av datortomografi och PET-skanning eller ultraljud.

Utmaningar vid diagnos och behandling

Diagnos och behandling av merkelcellskarcinom är svårt. Både patienter och läkare kan mycket väl missta tumörerna för godartade förändringar, där den vanligaste feldiagnosen är cystor eller follikulit (svullna och inflammerade hårsäckar). Det är viktigt att ha i åtanke att merkelcellskarcinom är mycket mer sällsynt än just godartade förändringar som inflammerade hårsäckar.

I vissa fall kan merkelcellskarcinom uppträda på platser där de är svåra att upptäcka. Cirka 5 procent av merkelcellskarcinom uppträder i munnen, näsan eller halsen, där de är mycket svåra att upptäcka innan sjukdomen har blivit allvarlig.

Eftersom merkelcellskarcinom är en aggressiv cancerform innebär sen upptäckt, diagnos och behandling att återfall är vanligt och att det är svårare att lyckas med behandlingen.

Ett försämrat immunförsvar är en viktig bidragande orsak till utveckling av merkelcellskarcinom. Detta innebär att det alltid är viktigt att upprätthålla en hälsosam livsstil för att hålla ditt immunförsvar i så bra skick som möjligt. Dessutom är det viktigt att undvika för mycket solexponering då detta också visat sig vara en viktig bidragande orsak till sjukdomen. Detta är ännu viktigare om du redan har haft merkelcellskarcinom eller om en nära släkting har haft sjukdomen eller någon annan typ av hudcancer.

För att skydda dig bör du införliva de här förebyggande åtgärderna i dina dagliga rutiner:

• Håll dig i skuggan, särskilt mellan 10:00 och 16:00 under våren, sommaren och hösten.
• Bränn dig inte i solen.
• Undvik att sola och använd aldrig solarium.
• Bär täckande kläder, inklusive solhatt och solglasögon som skyddar mot UV-ljus.
• Använd solskydd med hög skyddsfaktor (UVA/UVB) varje dag, på all exponerad hud under våren, sommaren och hösten. Tänk på att lägga på ett nytt lager med några timmars mellanrum när du är utomhus.
• Håll nyfödda borta från direkt solljus för långsiktiga hälsofördelar. Solskydd bör användas på barn över sex månaders ålder. Mindre spädbarn bör hållas borta från direkt solljus helt och hållet.
• Undersök din hud överallt varje månad.
• Träffa din läkare en gång om året för en hudundersökning.

Om du har haft merkelcellskarcinom rekommenderas uppföljande behandlingar var tredje till fjärde månad under de första tre åren, sedan två gånger om året i upp till fem år.

Referenser

Edge, S.B. & Compton, C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. 2010. Ann Surg Oncol 17: 1471.

Iyer J, Storer B, Paulson K, et al. Relationships between primary tumour size, number of involved nodes and survival among 8,044 cases of Merkel cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;70(4):637-643.

Kermani AT, Rezaei E, Zarifmahmoudi L, Sadeghi R. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in a patient with upper limb Merkel Cell Carcinoma: a case report and brief review of literature. 2016. Nuclear Med Rev 2016; 19, 1: 42–45

Ramahi E, Choi J, Fuller CD, Eng TY. Merkel Cell Carcinoma. American journal of clinical oncology. 2013;36(3):299-309.

Schadendorf, Dirk et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer, 2017. Volume 71, 53 – 69

Författare

John Hawk, St John’s Institute of Dermatology, London, Storbritannien
Paolo A. Ascierto, Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Neapel, Italien
Enrique Grande Pulido, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spanien
Lydia Makaroff, European Cancer Patient Coalition, Bryssel, Belgien