Merkelzell-Karzinom

Das Merkelzell-Karzinom (MCC) ist ein aggressiver Hauttumor, der meist als ein hautfarbener oder bläulicher oder lila-roter Knoten erscheint, oftmals an der Haut des Kopfs, Hals, oder seltener an den Beinen, Armen oder dem Rumpf. Der Name leitet sich von der Ähnlichkeit der Krebszellen zu Merkel-Zellen der Haut ab, welche für die Tastempfindung verantwortlich sind. Im Jahr 1875 wurden die Merkel-Zellen erstmals von Friedrich Sigmund Merkel beschrieben (Ramahi, et al., 2013).

Die Inzidenz des Merkelzell-Karzinoms variiert in verschiedenen Regionen der Welt. Die Datenbank RARECARE berichtet von einer Inzidenz von 0,13 Fällen pro 100.000 Einwohner zwischen 1995 und 2002 in Europa. Tatsächlich hat sich die Inzidenz des Merkelzell-Karzinoms von 1986 bis 2001 verdreifacht. Es tritt ungefähr 40-mal seltener auf als der ebenfalls seltene aber viel bekanntere Tumor, malignes Melanom. Männer sind etwas öfter als Frauen betroffen, meist im Alter zwischen 60 und 80 Jahren sowie Personen mit heller Haut (Schadendorf, et al., 2017).

Übermäßige Sonnenexposition und eine durch Alter, Krankheit oder immunsuppressive Medikamente beeinträchtigte Immunsystemfunktion erhöhen das Risiko an einem Merkelzell-Karzinom zu erkranken. Übermäßige Sonnenexposition scheint in etwa 20% der Fälle der Hauptgrund für die Erkrankung zu sein. In den restlichen Fällen trägt das Merkelzell Polyomavirus die Hauptverantwortung, sehr wahrscheinlich durch Sonnenexposition unterstützt. Bei den meisten Menschen ist das Virus in nicht-aggressiver Form anwesend und somit nicht besorgniserregend (Ramahi, et al., 2013).

Merkelzell-Karzinome können heilbar sein, wenn diese frühzeitig erkannt und entweder durch Chirurgie oder Bestrahlung behandelt werden. Die frühzeitige Erkennung und Entfernung ist entscheidend, denn Merkelzell-Karzinome sind in der Regel sehr aggressiv, breiten sich schnell aus und kehren mit hoher Wahrscheinlichkeit lokal oder entfernt wieder. Bei betroffenen Personen mit einem Merkelzell-Karzinom kleiner als 2 cm ohne Metastasierung in die regionalen Lymphknoten kann eine 5-jährige Überlebensrate von 76 Prozent erwartet werden. Bei betroffenen Personen mit einem bereits in einen lokalen Lymphknoten metastasierten Merkelzell-Karzinom ist eine 5-jährige Überlebensrate von 50 Prozent zu erwarten. Weist das Karzinom in mehr als einem Lymphknoten Metastasen auf, ist die Überlebensrate niedriger (Iyer J, et al., 2014).

Sensory Receptors in Skin

Das Merkelzell-Polyomavirus ist ein Virus, das sich in etwa 80% der Merkelzell-Karzinome nachweisen lässt. Der überwiegende Teil der Bevölkerung hatte bis zum Alter von 20 Jahren bereits Kontakt mit dem Virus, ohne dass es zu einer Erkrankung kommt. In seltenen Fällen kann das Virus Entzündungen in gesunden Zellen verursachen, die zur Produktion von Proteinen führen, welche ungehemmtes Zellwachstum verursachen und die Entstehung von Krebs fördern. Bei etwa 20 Prozent der Merkelzell-Karzinome kann das Polyomavirus nicht nachgewiesen werden, was darauf hinweist, dass das Virus für die Entstehung der Erkrankung nicht vorhanden sein muss. Es wird davon ausgegangen, dass die Kombination aus Merkelzell-Polyomavirus und anderen Faktoren wie ein beeinträchtigtes Immunsystem oder übermäßige Sonnenexposition dem Krebs ermöglichen, zu wachsen. Sehr wahrscheinlich tragen viele Menschen ihr Leben lang das Merkelzell-Polyomavirus in sich ohne jemals ein Merkelzell-Karzinom zu entwickeln (Ramahi, et al., 2013).

Process of Cancer Cell Development

Eine beeinträchtigte Funktion des Immunsystems steht in engem Zusammenhang mit dem Merkelzell-Karzinom. Menschen, deren Immunsystem über einen längeren Zeitraum unterdrückt ist (wie HIV-Patienten oder Empfänger eines Spenderorgans, die immunsuppressive Medikamente nehmen müssen) haben ein mehr als 15-fach erhöhtes Risiko, ein Merkelzell-Karzinom zu entwickeln, als Menschen mit normaler Immunfunktion. Patienten mit einer relevanten Immunsuppression sterben doppelt so häufig aufgrund eines Merkelzell-Karzinoms als immunkompetente Patienten, weil das Immunsystem nicht nur die Entwicklung eine Merkelzell-Karzinomen verhindern kann, sondern auch das Streuen von Krebszellen (Ramahi, et al., 2013).

Zu den wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung eines Merkelzell-Karzinoms zählen:

• Merkelzell-Polyomavirus
• Ultraviolette Strahlung der Sonne oder durch Solarien
• Geschwächte Immunfunktion, z.B. Menschen, die eine das Immunsystem schwächende Behandlung durchlaufen
• Helle Hautfarbe
• Älter als 50 Jahre (Ramahi, et al., 2013)

Merkelzell-Karzinome können heilbar sein, wenn sie früh erkannt und behandelt werden. Da sie normalerweise sehr aggressiv sind und sich schnell ausbreiten, sind eine schnelle Erkennung und Entfernung wichtig. Die Tumoren treten meist zuerst als feste, schmerzfreie Läsionen oder Knoten am Kopf oder Nacken auf, weniger oft auch an Armen, Beinen oder dem Rumpf. Sie sind typischerweise rot, pink, blau, violett oder hautfarben und unterschiedlich groß. Normalerweise haben sie einen Durchmesser von weniger als 2 cm zum Zeitpunkt der Erstdiagnose (Ramahi, et al., 2013).

Um Hautkrebs frühzeitig zu erkennen ist es wichtig, auf neue oder sich verändernde Flecken auf der Haut zu achten. Das ist besonders wichtig, wenn sich die Flecken in nur wenigen Wochen verändern, aber auch wenn die Änderungen als nicht besonders dramatisch wirken. Eine vorsorgliche Kontrolle der Haut ist vor allem für Menschen notwendig, die bereits Merkelzell-Karzinome, Basalzellkarzinome oder Melanome hatten. Achten Sie auf jede bereits behandelte Stelle und kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie etwas Auffälliges erkennen.

Einige Ärzte nutzen das Akronym “AEIOU” um die Kombination der Risikofaktoren und Warnzeichen zusammenzufassen:

A: Asymptomatisch (schmerzfrei)
E: Expanding rapidly / schnell wachsend
I: Immunsuppression
O: Older / älter als 50 Jahre
U: UV-Exposition/ helle Haut (Ramahi, et al., 2013)

Um das Stadium der Erkrankung und den Grad der Ausbreitung zu ermitteln werden bestimmte Tests durchgeführt. Bei Patienten mit einem Merkelzell-Karzinom, das noch nicht gestreut hat (metastasiert) kann eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie durchgeführt werden. Durch diese kann festgestellt werden, ob das das Karzinom bereits in die die lokalen Lymphknoten metastasiert ist. Die Biopsie ist zur Bestimmung einer Langzeit-Diagnose sehr wichtig, denn sobald die krebsartigen Zellen die Lymphknoten erreichen, kommen sie leicht in den Blutkreislauf und können durch den Körper wandern. Auch Ganzkörper-Tomographien wie CT und/oder PET Scans können durchgeführt werden, um nach Metastasen zu suchen. Bei Patienten mit einer vermuteten Metastase kann eine Feinnadelpunktion durchgeführt werden, um das Vorliegen von Merkel-Karzinomzellen in anderen Organen zu prüfen (Ramahi, et al., 2013).

Wie läuft eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie ab?

Um eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie durchzuführen, lokalisiert das medizinische Team den Sentinel-Lymphknoten durch sogenanntes lymphatisches Mapping. Eine radioaktive Substanz (Tracer) und/oder blauen Farbstoff wird in die Nähe des Tumors gespritzt. Die Substanzen folgen anschließend den Lymphgefäßen zum ersten drainierenden Lymphknotender regionären Lymphknotenstation. Mit einem speziellen Instrument, das den eingespritzten Tracer erkennt, wird der Weg vom Primärtumor bis zum Sentinel-Lymphknoten verfolgt. Alle Krebszellen, die sich aus einem Tumor verbreiten, folgen in der Regel diesem Weg.

Der Sentinel-Lymphknoten wird operativ entfernt und mikroskopisch auf das Vorhandensein von Krebszellen untersucht.

Wenn in der mikroskopischen Untersuchung Krebszellen des Merkelzell-Karzinoms gefunden werden, werden die gesamten benachbarten Lymphknoten der entsprechenden Lymphknotenstation operativ entfernt und der Patient anschließend in den meisten Fällen mittels Strahlentherapie behandelt (Kermani, et al, 2016).

Die Vorteile der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie

Es ist noch nicht erwiesen, dass die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie und die folgende Entfernung der benachbarten Lymphknoten nach Feststellung von Krebs die Überlebenschancen erhöht. Theoretisch sollte das jedoch der Fall sein. Die Technik wird weiter routinemäßig empfohlen, weil Krebszellen des Merkelzell-Karzinoms die Lymphknoten in circa einem von drei betroffenen Personen erreichen und diese lokale Streuung durch rein physische Untersuchung oft nicht erkennbar ist (Ramahi, et al., 2013). Ein weiterer Vorteil einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie ist die systematische operative Entfernung von Lymphknoten zu vermeiden, was später das Risiko von Infektionen und Schwellungen von Armen und Beinen erhöht.

Stadieneinteilung des Merkelzell-Karzinoms

Nachdem der ursprüngliche Tumor entfernt und die Sentinel-Knoten-Biopsie sowie andere Tests durchgeführt sind (einschließlich Tomografie und Bluttests), ermittelt der Arzt das Stadium der Krankheit. Das Stadium ermöglicht Aussagen zum Fortschritt und der Metastasierung der Erkrankung.

Die Wahl der Behandlung hängt direkt davon ab, welches Stadium der Krebs erreicht hat Das am häufigsten angewandte System zur Stadieneinteilung ist das American Joint Committee on Cancer TNM System (Edge, et al., 2010). T steht dabei für die Größe des (ursprünglichen) Tumors und dessen Infiltrationsrate in die Hautschicht; N bezieht sich auf die Ausbreitung zu den lokalen Lymphknoten (Nodes) (und das Ausmaß des Befalls von Lymphknotenregionen); und M für das Vorhandensein von Metastasen (gestreut auf Organe über die lokalen Lymphknoten hinaus).

Das American Joint Committee on Cancer System beinhaltet fünf Stadien:

Stadium 0:  In situ Tumoren (oberflächliche Tumoren, die nicht bis unter die Epidermis, die äußerste Hautschicht, vorgedrungen sind).
Stadium I und II: Tumoren, die nicht zu den lokalen Lymphknoten vorgedrungen sind, wobei Stadium I vergleichsweise kleinere, risikoärmere Tumoren und Stadium II größere und/oder risikoreichere Tumoren einschließt.
Stadium III: Tumoren, die die lokalen Lymphknoten erreicht haben, aber nicht darüber hinaus.
Stadium IV: Entfernte Metastasen, Tumoren, deren Krebszellen entfernte Organe über die lokalen Lymphknoten hinaus erreicht haben.

Jedes dieser Stadien wird detaillierter unterteilt, vom geringsten zum höchsten Risiko, je nach variierenden Eigenschaften des Primärtumors, der Metastase am Lymphknoten und/oder der Anwesenheit von Fernmetastasen. Für mehr Informationen nutzen Sie bitte das Handbuch zu Krebsstadien des American Joint Committee on Cancer, American Joint Committee on Cancer Staging Manual.

Grundsätzlich hängt die Behandlung des Merkelzell-Karzinoms von dem Stadium der Erkrankung, dem allgemeinen Gesundheitszustand t und dem Wohlbefinden des Patienten ab. Zum jetzigen Zeitpunkt sind die wichtigsten Behandlungen für das Merkzell-Karzinom die chirurgische Entfernung, Strahlentherapie und Chemotherapie (Schadendorf, et al., 2017).

Die komplette Entfernung des Primärtumors wird empfohlen, wenn das Merkelzell-Karzinom lokal diagnostiziert (Stadium I und II) und nachfolgend bestätigt wird. Nach der operativen Entfernung, sollte das Risiko eines Rezidivs oder einer Streuung auf regionäre Lymphknoten hoch sein (aufgrund von Faktoren wie einem großen Primärtumor, unvollständiger Entfernung oder einer Person mit geschwächtem Immunsystem), wird normalerweise empfohlen, dass die Läsion Strahlentherapie behandelt wird. Strahlentherapie kann Krebszellen vernichten, die nicht durch eine physische Untersuchung entdeckt wurden und kann dabei helfen, ein Rezidiv oder die Streuung von Krebs zu regionären Lymphknoten oder darüber hinaus zu verhindern. Das Merkelzell-Karzinom reagiert besonders stark auf eine solche begleitende Bestrahlung (Schadendorf, et al., 2017).

Sollte der Krebs einen Lymphknoten erreicht haben (Stadium III), werden zusätzlich zur Entfernung des Primärtumors alle Lymphknoten in der Region entfernt und bestrahlt, um die Risiken eines Rezidivs zu reduzieren und Fernmetastasen vorzubeugen. In den meisten Fällen können Patienten mit Merkelzell-Karzinom ohne offensichtliche Lymphknoten-Erkrankung die sogenannte Sentinel-Lymphknoten-Biopsie durchlaufen um zu überprüfen, ob Krebszellen das regionäre Lymphknotengebiet erreicht haben. Oftmals hat das Merkelzell-Karzinom zum Zeitpunkt der Diagnose bereits tauf benachbarte Lymphknoten oder weiter gestreut, unabhängig davon ob die Lymphknoten geschwollen sind oder die Ausbreitung durch physische Untersuchung entdeckt wurde (Schadendorf, et al., 2017).

Zusätzlich können Ärzte Patienten mit Merkelzell-Karzinom eine Chemotherapie empfehlen, insbesondere wenn Fernmetastasen vorliegen z.B. in Lunge oder Leber. Eine Vielzahl an Chemotherapien wurden für vorangeschrittene Merkelzell-Karzinome angewendet, mit unterschiedlichem (aber oft eingeschränktem) Erfolg und leider oft mit signifikanten Nebenwirkungen. Zwar führen manche Chemotherapien zu einer kurzfristigen Tumorschrumpfung, jedoch hat keine klinische Studie bisher gezeigt, dass Chemotherapie die Überlebenszeit verlängert. Daher nutzen Ärzte die Chemotherapie oft nicht zur Verlängerung der Lebenszeit, sondern um die Lebensqualität zu erhöhen indem Schmerz gemildert oder Wohlergehen und Beweglichkeit erhöht werden (Schadendorf, et al., 2017).

Die neueste klinische Forschung in diesem Feld fokussiert sich darauf, das Immunsystem in seiner Fähigkeit zu stärken, die Tumorzellen des Merkzell-Karzinoms anzugreifen. Erste Immuntherapie-Studien mit „checkpoint inhibitor“verliefen vielversprechend, da diese Inhibitoren bestimmte molekulare Strukturen blockieren, die normalerweise die Aktivierung weißer Blutzellen hemmen und damit potenziell gefährliche entzündliche und autoimmune Reaktionen verhindern. Durch die Blockade der „Bremsen“des Immunsystems, kann die Aktivierung weißer Blutzellen zur Bekämpfung des Tumors eingeleitet werden.

Vielversprechend ist die Therapie mit Antikörpern, die sich gegen die Struktur des „programmes death-1“(PD-1) Rezeptors richten und dadurch die Aktivierung weißer Blutzellen fördert, die dann Krebszellen angreifen. Eine andere checkpoint blockade Therapie, die an Menschen mit Merkelzell-Karzinom getestet wird, blockiert „programmed-death-ligand 1“(PD-L1), ein Molekül, dass PD-1 an Tumorzellen bindet und dabei einen Komplex formt, derdie Aktivierung von weißen Blutzellen hemmt und somit das Immunsystem unterdrückt. Die Blockade von PD-1 oder PD-L1 kann die Aktivierung weißer Blutzellen initiieren und somit einen Angriff auf Krebszellen fördern. Diese Therapieoptionen sind für einen Teil der Patienten mit fortgeschrittenen Merkelzell-Karzinom vielversprechend (Schadendorf, et al., 2017).

PD-1/PD-L1 Blockade

Sie können Ihren Arzt zu diesen und anderen klinischen Studien befragen, die zurzeit für Patienten mit Merkzell-Karzinom offen sind.

Nachuntersuchung

Wenn Sie wegen Merkelzell-Karzinom behandelt wurden, sollten Ihr Arzt und Sie Ihre Haut zukünftig sorgfältig beobachten. Empfohlen wird eine Nachuntersuchung alle drei bis vier Monate in den ersten drei Jahren nach der Behandlung, dann alle sechs Monate für bis zu fünf Jahre. Ihr Arzt könnte zusammen mit der Hautuntersuchung auch Tomographien wie CT Scans, PET Scans oder Ultraschall anwenden.

Herausforderungen in der Diagnose und Behandlung

Es gibt mehrere Herausforderungen bei der Diagnose und Behandlung von Merkzell-Karzinomen. Die Tumoren werden häufig von Patienten und Ärzten als gutartige Hautveränderungen eingeschätzt, am häufigsten wird die Verdachtsdiagnose einer Zyste oder einer Follikulitis (Schwellung durch entzündete Haarfollikel) gestellt. Es ist anzumerken, dass Merkelzell-Karzinome sehr viel seltener sind, als gutartige Hautveränderungen wie z.B. entzündete Haarfollikel.

In manchen Fällen treten Merkelzell-Karzinome in Körperregionen auf, die eine frühe Entdeckung verhindern. Ungefähr 5 Prozent aller Merkzell-Karzinome treten in Mund, Nasenhöhle und Rachen auf, wo sie nicht eindeutig nachgewiesen werden bevor die Krankheit weiter fortgeschritten ist.

Merkelzell-Karzinom ist ein aggressiver Krebs, weshalb Verzögerungen in der Erkennung und daraus folgende späte Diagnose und Behandlung oftmals auftreten, Rezidive häufig sind und eine erfolgreiche Behandlung schwierig ist.

Eine beeinträchtigte Immunfunktion trägt maßgeblich zur Entstehung und der Entwicklung von Merkelzell-Karzinomen bei. Deswegen ist es wichtig, einen gesunden Lebensstil zu führen, um Ihr Immunsystem so effizient wie möglich zu halten. Da angenommen wird, dass Sonnenexposition wesentlich an der Entstehung der Krankheit mitwirkt, ist es wichtig, intensive Sonnen-Bestrahlung zu verhindern. Das ist umso wichtiger, wenn Sie bereits an Merkzell-Karzinom leiden oder wenn ein enges Familienmitglied diese Krankheit oder eine andere Form von Hautkrebs hatte.

Um sich zu schützen, lassen Sie diese Tipps tägliche Routine werden:

• Suchen Sie Schatten, insbesondere zwischen 10:00 und 16:00 im Frühling, Sommer und Herbst.
• Bekommen Sie keinen Sonnenbrand.
• Vermeiden Sie es, sich zu bräunen und nutzen Sie keine Sonnenbanken.
• Bedecken Sie sich mit Kleidung, einschließlich breitkrempigem Hut und UV-blockierender Sonnenbrille.
• Tragen Sie im Frühling, Sommer und Herbst täglich eine Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor (UVA/UVB)auf alle der Sonne ausgesetzten Hautstellen auf, und cremen Sie sich alle paar Stunden wieder ein, solange Sie draußen sind.
• Halten Sie Neugeborene aus der Sonne. Benutzen Sie Sonnencreme bei allen Babys älter als 6 Monate. Jüngere Babys sollten komplett vor der Sonne geschützt werden.
• Untersuchen Sie jeden Monat Ihre komplette Haut.
• Suchen Sie einmal im Jahr Ihren Arzt für eine professionelle Hautuntersuchung auf.

Bei Menschen, die bereits ein Merkzell-Karzinom hatten, wird eine Nachuntersuchung alle drei bis vier Monate in den ersten drei Jahren nach der Behandlung, dann alle sechs Monate für bis zu fünf Jahre, empfohlen.

Literaturverzeichnis

Edge, S.B. & Compton, C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. 2010. Ann Surg Oncol 17: 1471.

Iyer J, Storer B, Paulson K, et al. Relationships between primary tumour size, number of involved nodes and survival among 8,044 cases of Merkel cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;70(4):637-643.

Kermani AT, Rezaei E, Zarifmahmoudi L, Sadeghi R. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in a patient with upper limb Merkel Cell Carcinoma: a case report and brief review of literature. 2016. Nuclear Med Rev 2016; 19, 1: 42–45

Ramahi E, Choi J, Fuller CD, Eng TY. Merkel Cell Carcinoma. American journal of clinical oncology. 2013;36(3):299-309.

Schadendorf, Dirk et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer, 2017. Volume 71, 53 – 69

Autoren

John Hawk, St John’s Institute of Dermatology, London, Großbritannien
Paolo A. Ascierto, Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Neapel, Italien
Enrique Grande Pulido, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spanien
Lydia Makaroff, European Cancer Patient Coalition, Brüssel, Belgien