Le carcinome à cellules de Merkel

Le carcinome à cellules de Merkel (CCM) est un type de carcinome cutané agressif qui se manifeste par l’apparition de nodule couleur chair, bleuâtre ou rouge pourpre, le plus souvent sur le visage, la tête, le cou et plus rarement sur les jambes ou les bras, même s’ils peuvent apparaitre n’importe où sur le corps.  Son nom vient du fait que les cellules cancéreuses sont dérivées des cellules normales de Merkel associées à la sensation de toucher. Ces cellules de Merkel normales ont été décrites en 1875 par le médecin allemand Friedrich Sigmund Merkel. (Ramahi, et al. 2013).

Le taux d’incidence du CCM est variable selon les régions du monde. La base de données RARECARE fait état d’un taux d’incidence de 0,13 cas pour 100 000 personnes entre 1995 et 2002 en Europe. En effet, le taux du CCM a triplé de 1986 à 2001. Cette maladie est quarante fois plus rare que le mélanome, une pathologie relativement rare mais mieux connue. Les hommes sont légèrement plus touchés que les femmes, avec un âge généralement compris entre 60 à 80 ans et sont principalement des personnes à la peau claire (Schadendorf et al., 2017). L’exposition prolongée au soleil et l’altération du fonctionnement du système immunitaire causé soit par le vieillissement, une maladie ou la prise de médicaments immunosuppresseurs augmentent le risque de CCM. L’exposition de longue durée au soleil semble être un facteur important dans environ 20% des cas. Dans les autres cas, un virus appelé le « polyomavirus de la cellule de Merkel » est principalement responsable de la maladie, très probablement favorisé par l’exposition au soleil, même si la plupart des personnes sont porteuses d’une forme non agressive du virus sans conséquences pour la santé (Ramahi, et al., 2013).

Les carcinomes à cellule de Merkel peuvent être soignés lorsqu’ils sont détectés et traités à un stade précoce par intervention chirurgicale ou radiothérapie. Comme ils sont généralement agressifs et progressent rapidement avec un fort risque de récidive locale ou à distance, leur détection et leur ablation précoce est primordiale. Les personnes présentant un carcinome à cellules de Merkel de moins de 2 cm qui n’a pas encore métastasé dans les ganglions lymphatiques au niveau régional ont un taux de survie à 5 ans de 76%. Les personnes présentant un carcinome à cellules de Merkel qui a métastasé au niveau régional dans un seul ganglion lymphatique ont un taux de survie à 5 ans de 50%. Si le carcinome a métastasé dans plus d’un ganglion lymphatique, le taux de survie est plus faible (Iyer J, et al., 2014).

Sensory Receptors in Skin

Le « polyomavirus de la cellule de Merkel » est un virus humain présent dans approximativement 80% des CCM. Cependant, la plupart des personnes ont déjà été exposées aux polyomavirus avant l’âge de 20 ans. Dans quelques cas, lorsque le polyomavirus de la cellule de Merkel infecte une cellule, il produit des protéines qui peuvent entrainer une croissance cellulaire non contrôlée à l’origine d’un cancer. Cependant, environ 20% des CCM ne présentent pas ce virus, ce qui indique que sa présence n’est pas indispensable dans le développement de la maladie. Il est possible qu’une fois au contact du virus, le sujet subisse l’influence d’autres facteurs comme l’exposition aux UV et l’immunodépression qui l’amènent à développer le cancer. La plupart des personnes sont porteuses ce virus toute leur vie sans développer obligatoirement un CCM (Ramahi, et al., 2013).

Process of Cancer Cell Development

Immunodépression et CCM sont intimement liés. Les sujets dont le système immunitaire est déprimé de manière chronique (patients atteints par le VIH ou ayant subi une transplantation d’organe exigeant une médication immunosuppressive) sont 15 fois plus à même de développer un CCM que ceux qui ne sont pas immunodéprimés. Ces patients ont deux fois plus de risque de mourir d’un CCM comparé aux personnes dont le système immunitaire fonctionne normalement car le système immunitaire empêche non seulement le développement du CCM mais aussi la propagation des cellules cancéreuses (Ramahi, et al., 2013).

Il existe un lien étroit entre CCM et exposition au soleil. Le CCM est fréquemment associé à un cancer spinocellulaire et un cancer baso-cellulaire, deux cancers qui sont souvent causés ou accentués par l’exposition au soleil. En fait, l’exposition aux UV a un double impact négatif : non seulement elle endommage la peau et augmente le risque de cancer cutané, mais elle déprime également le système immunitaire et entraine une réduction de la capacité de la peau à se régénérer mais aussi à reconnaitre et combattre le développement des cancers de la peau ou d’autres maladies. (Ramahi, et al., 2013).

Parmi les facteurs de risque et signes précurseurs de la maladie, on trouve :

• L’exposition au polyomavirus de la cellule de Merkel
• L’exposition aux UV naturels ou non
• L’immunodépression (dans le cas par exemple de personnes prenant des traitements immunosuppresseurs)
• La couleur claire de la peau
• L’âge au-dessus de 50 ans (Ramahi, et al., 2013)

Les CCM peuvent être soignés s’ils sont détectés et traités à un stade précoce. Toutefois, comme ils sont souvent agressifs et peuvent évoluer rapidement, leur diagnostic précoce suivi d’une exérèse chirurgicale est d’une importance capitale. Ces tumeurs apparaissent habituellement sous la forme de lésions ou de nodules fermes et indolores sur la tête, le cou et plus rarement sur les jambes ou les bras, même s’ils peuvent apparaitre n’importe où sur le corps. Ils sont généralement rouges, roses, bleues, violacés ou encore de la couleur de la peau avec une taille variable, généralement de moins de deux centimètres de diamètre lorsqu’ils sont détectés (Ramahi, et al., 2013).

Pour détecter le cancer de la peau de façon précoce, il est essentiel de rechercher toute nouvelle lésion ou changement de l’état des lésions, en particulier si elles se produisent en l’espace de seulement quelques semaines, même si tout changement ne semble pas particulièrement dramatique. Une surveillance minutieuse de la peau est particulièrement nécessaire pour les personnes qui ont déjà eu un CCM, un carcinome basocellulaire ou un mélanome. Faites attention à toute partie du corps précédemment traitée, et si vous constatez quelque chose de suspect, prévenez votre médecin immédiatement.

Certains médecins utilisent l’acronyme “AEIOU” pour résumer la somme des facteurs à prendre en considération :

A: Asymptomatique (manque de douleur ou de tendresse)
E: Extension rapide
I: Immunodépression
O: Plus de 50 ans
U: Exposition aux UV et peau claire (Ramahi, et al., 2013)

Afin de déterminer la gravité et le niveau de propagation de la maladie, certains tests seront effectués. Les patients atteints d’un carcinome à cellules de Merkel qui ne semble pas se propager (métastasé) peuvent faire une biopsie de ganglion sentinelle afin de confirmer que le carcinome n’a pas métastasé vers les ganglions lymphatiques locaux. Très faiblement invasive, avec un minimum de risque d’effets secondaires, la biopsie est très importante pour déterminer le pronostic car à partir des ganglions lymphatiques, les cellules peuvent facilement inonder les ganglions lymphatiques, passer dans la circulation générale et envahir l’organisme. L’imagerie du corps entier, par tomodensitométrie ou tomographie par émission de positons, peut aussi être effectuée pour rechercher des tumeurs métastatiques. Les patients présentant des métastases suspectes peuvent avoir un test de cytologie par aspiration avec une aiguille fine pour confirmer la présence de cellules de carcinome de Merkel dans d’autres organes (Ramahi, et al., 2013).

Que se passe-t-il au cours de la biopsie du ganglion sentinelle?

Pour pratiquer cette biopsie, l’équipe médicale commence par identifier et localiser les ganglions sentinelles en utilisant une technique connue sous le nom de lymphoscintigraphie ou de cartographie lymphatique. On injecte un marqueur radioactif et/ou un colorant bleu au niveau du site de la tumeur. Le marqueur et le colorant se propagent vers la première aire lymphatique locale. Cette technique permet de détecter le trajet emprunté par la tumeur vers les ganglions sentinelles. Les cellulaires cancéreuses émanant de la tumeur suivront probablement le même trajet.

Le chirurgien retire le ganglion sentinelle qu’on adresse à un laboratoire d’anatomo-pathologie. L’anatomo-pathologiste examine les ganglions à l’aide un microscope à la recherche de cellules cancéreuses.

Si la biopsie révèle l’existence de cellules cancéreuses, le chirurgien procède alors à un curage de l’aire ganglionnaire, et dans la plupart des cas, préconise la radiothérapie pour faciliter leur élimination (Kermani, et al., 2016).

Bénéfices de la biopsie du ganglion sentinelle

L’impact réel de la biopsie du ganglion sentinelle, suivi du curage de l’aire ganglionnaire locale en cas de cancer diagnostiqué à la biopsie, sur le taux de survie est encore incertain. Les médecins continuent de recommander cette technique car les cellules cancéreuses touchent les ganglions lymphatiques dans un cas sur trois de CCM et ne sont pas la plupart du temps détectables à l’examen physique standard (Ramahi, et al., 2013). Un autre avantage de la biopsie du ganglion sentinelle est qu’elle permet d’éviter une intervention chirurgicale pour retirer les ganglions lymphatiques avec les risques associés d’infection et de gonflement des bras et des jambes.

Stades du carcinome à cellules de Merkel

Une fois que les examens précédemment indiqués ont été effectués (biopsie de la tumeur primitive, biopsie du ganglion sentinelle et tout autre test y compris l’imagerie et les bilans sanguins), le médecin évaluera le stade de la maladie. Ce dernier représente l’état d’évolution et de dissémination du cancer.

Le choix des traitements dépend directement du stade atteint par le cancer. Il n’existe pas de classification universelle pour le CCM mais, actuellement, la classification utilisée est celle de l’American Joint Commitee on Cancer TNM system (AJCC) (Edge, et al., 2010) où T représente la tumeur primitive, sa taille et son degré d’infiltration dans les couches de la peau, N indique l’envahissement des ganglions locaux et l’extension ganglionnaire et M, les métastases à distance (développés dans des organes éloignés des ganglions lymphatiques locaux).

La classification AJCC comporte 4 stades:

Stade 0:  tumeurs in situ (tumeurs superficielles restées dans l’épiderme et les couches supérieures de la peau) ;
Stade I à II: tumeurs qui n’ont pas atteint les ganglions lymphatiques locaux, le stade I comprenant des tumeurs relativement petites et à faible risque ; le stade II indiquant des tumeurs plus importantes et/ou à risque plus élevé ;
Stade III: tumeurs qui ont gagné l’aire des ganglions lymphatiques locaux, mais sans la dépasser ;
Stade IV: métastases à distance atteignant d’autres aires ganglionnaires ou des organes à distance.

Chacun de ces stades va du risque le plus faible au plus élevé en fonction des caractéristiques de la tumeur primitive, des métastases ganglionnaires et/ou des métastases à distance. Pour plus d’information, rendez-vous sur le site de l’American Joint Committee on Cancer Staging Manual.

Le traitement du carcinome à cellules de Merkel dépend en grande partie du stade de développement de la maladie, ainsi que sur la santé et le bien-être général du patient. À ce jour, les traitements de base pour le CCM ont été l’exérèse chirurgicale, la radiothérapie et la chimiothérapie (Schadendorf, et al., 2017).

L’exérèse chirurgicale complète de la tumeur primitive est recommandée lorsque le carcinome à cellules de Merkel est diagnostiqué au stade local (étapes I à II), après vérification. Après l’exérèse chirurgicale, si le risque de récidive ou de propagation vers les ganglions lymphatiques locaux est élevé (en raison de facteurs tels qu’une grande tumeur primitive, une exérèse incomplète ou une personne avec une déficience du système immunitaire), le médecin recommandera généralement que la lésion soit traitée par radiothérapie après l’ablation des ganglions lymphatiques locaux.

Certains médecins recommandent des séances de radiothérapie pour toutes les personnes atteintes de CCM. Le traitement par radiothérapie peut détruire toute cellule cancéreuse non détectable à l’examen physique et peut aider à prévenir la récidive ou la propagation du cancer aux ganglions lymphatiques locaux ou au-delà. Le carcinome cellulaire de Merkel répond particulièrement à ce traitement adjuvante (Schadendorf, et al., 2017).

Si le cancer atteint un ganglion (stade III), le chirurgien procède en général à un curage de l’aire ganglionnaire ou à son irradiation, en plus de l’exérèse de la tumeur primitive, diminuant ainsi le risque de récidive et prévenant dans une certaine mesure l’apparition de métastases à distance. Dans la plupart des cas, les patients qui ne présentent pas d’atteinte ganglionnaire évidente peuvent bénéficier d’une biopsie ganglionnaire sentinelle pour vérifier si les cellules cancéreuses ont atteint l’aireganglionnaire locale. Les carcinomes à cellules de Merkel se propagent fréquemment aux ganglions lymphatiques proches ou plus éloignés si bien qu’au moment du diagnostic, les ganglions sont plus ou moins grands et détectables lors d’un examen physique (Schadendorf, et al., 2017).

Les médecins peuvent en outre recommander une chimiothérapie pour les patients atteints de carcinome à cellules de Merkel, en particulier si leur cancer s’est propagé à des organes à distance, comme les poumons ou le foie. Un type de chimiothérapies a été utilisé pour traiter le carcinome à cellules Merkel avancé, avec plus ou mieux varié (mais souvent limité), et avec des effets secondaires significatifs. Aucune étude clinique n’a montré que les chimiothérapies prolongeaient la vie, bien que certaines conduisent souvent à une régression temporaire des tumeurs. Les médecins peuvent choisir de ne pas toujours utiliser la chimiothérapie pour augmenter la probabilité de survie du patient mais ils peuvent l’utiliser pour améliorer sa qualité de vie grâce à la diminution de sa douleur ou l’augmentation de son confort et de sa mobilité (Schadendorf, et al., 2017).

Les recherches les plus récentes se sont focalisées sur l’activation du système immunitaire pour attaquer les cellules de Merkel cancéreuses. Ces études préliminaires ont été spécialement encourageantes grâce à des immunothérapies avec des « inhibiteurs de points de contrôle » utilisées pour bloquer certains récepteurs qui inhibent normalement l’activation des globules blancs, empêchant les réactions auto-immunes inflammatoires excessives et potentiellement dangereuses. Ce mécanisme de blocage peut également être utilisé par les cellules cancéreuses afin d’éviter l’attaque immunitaire. Le blocage de ces récepteurs qui agissent comme « freins » du système immunitaire peut induire l’activation des globules blancs du corps pour combattre la tumeur.

Les traitements les plus prometteurs sont ceux qui bloquent un récepteur immunitaire inhibiteur appelé programmed death-1 (PD-1) et favorisent l’activation des globules blancs pour attaquer les cellules cancéreuses. Une autre thérapie bloquant un point de contrôle  testée sur des personnes atteintes de carcinomes à celulles de Merkel consiste à bloquer le récepteur immunologique PD-L1 (programmed deat h-ligand1), une molécule qui se lie à PD-1 sur des cellules tumorales et forme un ensemble qui inhibe l’activation des globules blancs et supprime le système immunitaire. En bloquant PD-1 ou PD-L1, ces traitements peuvent favoriser l’activation des globules blancs pour attaquer les cellules cancéreuses. Ces traitements sont prometteurs pour les patients présentant un carcinome à cellules de Merkel à un stade avancé (Schadendorf, et al., 2017).

PD-1/PD-L1 Blockade

Vous pourriez souhaiter discuter de ces traitements avec votre médecin, et aussi demander plus d’informations sur d’autres essais cliniques en cours de recrutement de patients atteints de carcinome à cellules de Merkel pour tester de nouveaux traitements.

Suivi

Si vous avez été traité pour un carcinome à cellules de Merkel, vous devez surveiller minutieusement votre peau pour le reste de votre vie avec l’aide de votre médecin. Le suivi recommandé après le traitement doit se faire tous les trois à quatre mois pour les trois premières années, puis tous les six mois pendant une période pouvant aller jusqu’à cinq ans.

Les examens d’imagerie comme la tomodensitométrie, la tomographie par émission de positons (TEP) ou échographie peuvent aussi être utilisés par votre médecin accompagnés d’un examen de la peau.

Les défis au niveau diagnostic et traitement

Le diagnostic et la prise en charge du carcinome à cellules de Merkel sont difficiles. Les patients, ainsi que les médecins, peuvent initialement confondre ces tumeurs avec des lésions bénignes, le diagnostic le plus fréquent étant un kyste ou une folliculite (gonflement des follicules pileux enflammés). Il est important de noter que le carcinome à cellules de Merkel est beaucoup plus rare que les lésions bénignes telles que les follicules pileux enflammés.

Dans certains cas, la tumeur de la cellule de Merkel peut apparaître dans des endroits qui échappent à la détection, retardant le diagnostic. Environ 5 pour cent des carcinomes à cellules de Merkel apparaissent dans la bouche, la cavité nasale et la gorge et sont nettement plus difficiles à détecter avant un stade avancé de la maladie.

Le cancer de Merkel étant un cancer agressif, le retard dans la détection conduit à un diagnostic et un traitement tardifs, de sorte que les récidives sont fréquentes et qu’il est difficile d’obtenir un traitement efficace.

Un déficit immunitaire contribue de façon majeure au développement du CCM, il est donc important d’adopter un mode de vie sain et tout mettre en œuvre pour conserver un système immunitaire efficace. C’est pourquoi il est indispensable d’éviter une surexposition au soleil, surtout si le patient a déjà présenté un CCM ou si un de ses proches a eu cette affection ou un autre cancer cutané.

Pour se protéger, voici des règles de vie indispensables qui doivent faire partie de votre quotidien :

• Rechercher l’ombre, en particulier entre 10h et 16h au printemps, en été et en automne.
• Ne pas prendre de coups de soleil.
• Eviter de bronzer et ne pas utiliser de cabines à UV.
• Utiliser des protections vestimentairesy compris des chapeaux à larges bords et des lunettes anti-UV.
• Utiliser des écrans solaires à large spectre (UVA/UVB)tous les jours sur toute la surface de la peau exposée au soleil au printemps, en été ou en automne, en répétant les applications toutes les 2 heures.
• Tenir les nouveau-nés à l’abri du soleil pour leur intérêt à long terme. Les crèmes solaires peuvent être utilisés sur les bébés de plus de six mois. Les plus jeunes doivent être systématiquement tenus à l’écart du soleil.
• Examiner votre peaude la tête aux pieds tous les mois.
• Voir un dermatologue une fois/anpour un examen minutieux de votre peau.

Pour les patients qui ont déjà présenté un CCM, le suivi après traitement doit se faire tous les trois ou quatre mois pendant les trois premières années puis tous les six mois pendant une période pouvant aller jusqu’à cinq ans.

Bibliographie

Edge, S.B. & Compton, C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. 2010. Ann Surg Oncol 17: 1471.

Iyer J, Storer B, Paulson K, et al. Relationships between primary tumour size, number of involved nodes and survival among 8,044 cases of Merkel cell carcinoma.Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;70(4):637-643.

Kermani AT, Rezaei E, Zarifmahmoudi L, Sadeghi R. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in a patient with upper limb Merkel Cell Carcinoma: a case report and brief review of literature. 2016. Nuclear Med Rev 2016; 19, 1: 42–45

Ramahi E, Choi J, Fuller CD, Eng TY. Merkel Cell Carcinoma. American journal of clinical oncology. 2013;36(3):299-309.

Schadendorf, Dirk et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer, 2017. Volume 71, 53 – 69.

Auteurs

John Hawk, St John’s Institute of Dermatology, London, United Kingdom
Paolo A. Ascierto, Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Naples, Italy
Enrique Grande Pulido, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spain
Lydia Makaroff, European Cancer Patient Coalition, Brussels, Belgium