¿Qué es el carcinoma de células de Merkel?

El carcinoma de células de Merkel es una forma agresiva de cáncer de piel que habitualmente se manifiesta como un nódulo de color carne o rojo-azulado o rojo-morado, generalmente en la piel de la cara, la cabeza y el cuello, o con menos frecuencia en las piernas o los brazos, aunque puede aparecer en cualquier parte del cuerpo. Su nombre se debe al hecho de que estas células cancerosas derivan de las células normales de Merkel en la piel, que están relacionadas con el sentido del tacto. Estas células normales de Merkel, no cancerosas, fueron descritas por primera vez en 1875 por el médico alemán Friedrich Sigmund Merkel (Ramahi, et al., 2013).

La tasa de incidencia del carcinoma de células de Merkel es variable en diferentes regiones del mundo; en la base de datos RARECARE se ha descrito una tasa de incidencia de 0,13 casos por cada 100.000 personas entre 1995 y 2002 en Europa. De hecho, la incidencia del carcinoma de células de Merkel se ha triplicado desde 1986 hasta 2001. Se produce con una frecuencia aproximadamente 40 veces menor qu’el melanoma maligno, un tumor también relativamente raro pero mucho mejor conocido. Afecta a los hombres con una frecuencia ligeramente mayor qu’a las mujeres, a una edad que la mayoría de las veces está comprendida entre 60 y 80 años, sobre todo en personas de piel clara (Schadendorf, et al., 2017).

La exposición crónica al sol y el deterioro de la función del sistema inmunitario producido por la edad avanzada, las enfermedades o los fármacos inmunodepresores aumentan el riesgo de carcinoma de células de Merkel. La exposición crónica al sol parece tener una importancia fundamental en aproximadamente el 20% de los casos, aunque en el resto el principal responsable es un virus denominado poliomavirus de las células de Merkel que invade las células de Merkel, muy probablemente facilitado por la exposición al sol, aunque en la mayoría de las personas también está presente este virus en una forma no agresiva que no produce problemas (Ramahi, et al., 2013).

Los carcinomas de células de Merkel se pueden curar cuando se detectan y tratan en un estadio temprano, mediante cirugía o radioterapia, pero como habitualmente son agresivos y avanzan rápidamente, con una elevada probabilidad de recurrencias locales y a distancia, la detección y la extirpación temprana son fundamentales. Los pacientes con un carcinoma de células de Merkel que mide menos de 2 cm y que no ha producido metástasis en los ganglios linfáticos regionales tienen una tasa de supervivencia esperada del 76% a los 5 años. Las personas con un carcinoma de células de Merkel que ha producido metástasis regionales en un único ganglio linfático tienen una tasa de supervivencia esperada del 50% a los 5 años. Si el carcinoma ha producido metástasis en más d’un ganglio linfático la tasa de supervivencia es menor (Iyer J, et al., 2014).

Sensory Receptors in Skin

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¿Qué origina el carcinoma de células de Merkel? – Causas

El poliomavirus de células de Merkel es un virus presente en aproximadamente el 80% de los tumores de células de Merkel. Sin embargo, a los 20 años de edad la mayoría de las personas ya han estado expuestas en algún momento a poliomavirus, sin ninguna consecuencia negativa. No obstante, aunque es poco frecuente, cuando el virus infecta una célula puede producir proteínas que son capaces de hacer que la célula crezca de manera rápida y descontrolada, provocando el cáncer. No obstante, aproximadamente el 20% de los tumores de células de Merkel no contienen este virus, lo cual indica que su presencia no es necesaria en todos los casos para que se desarrolle la enfermedad. Es posible que cuando alguien tiene el poliomavirus de células de Merkel sean necesarios otros factores, como la inmunodepresión y la exposición al sol, para iniciar el crecimiento del cáncer. Muchas personas podrían tener el poliomavirus de células de Merkel durante toda su vida sin desarrollar nunca un carcinoma de células de Merkel (Ramahi, et al., 2013).

Process of Cancer Cell Development

Cancer cell development diagram

La inmunodepresión y el carcinoma de células de Merkel están estrechamente relacionados. Las personas con un sistema inmunitario crónicamente deprimido (como pacientes con VIH, o aquellos que han recibido un trasplante de órgano y deben tomar medicamentos inmunodepresores) son 15 veces más susceptibles de desarrollar carcinoma de células de Merkel que las personas que no están inmunodeprimidas. Estas personas tienen el doble de probabilidad de morir por carcinoma de células de Merkel que las personas con una actividad inmunitaria completa, porque el sistema inmunitario no solo ayuda a prevenir la aparición del carcinoma de células de Merkel, sino que también ayuda a evitar que las células cancerosas se diseminen (Ramahi, et al., 2013).

También hay una estrecha relación entre el carcinoma de células de Merkel y la exposición al sol. El tumor también está muy vinculado con la presencia de carcinoma espinocelular o de células escamosas y de carcinoma baso celular o de células basales, los cuales generalmente son causados o muy favorecidos por la exposición al sol. La exposición a la radiación ultravioleta y la liberación de radicales libres es, de hecho, un peligro doble : no solo daña la piel y aumenta el riesgo de cáncer de piel, sino que también deprime el sistema inmunitario y reduce su capacidad para reparar la piel dañada, además de reconocer y rechazar células cancerosas tempranas y otras enfermedades (Ramahi, et al., 2013).

Burnt-back

Carcinoma de células de Merkel – Factores de riesgo y señales de advertencia

Los principales factores de riesgo para el carcinoma de células de Merkel incluyen:

  • Exposición al poliomavirus de células de Merkel
  • Exposición a la luz ultravioleta solar o de camas de bronceado
  • Inmunodepresión, por ejemplo, personas que toman tratamientos inmunodepresores
  • Tener piel clara
  • Ser mayor de 50 años de edad (Ramahi, et al., 2013)

Los carcinomas de células de Merkel pueden ser curables si se detectan y tratan precozmente, aunque como normalmente son agresivos y de rápido crecimiento, es de vital importancia detectarlos y extirparlos lo antes posible. Estos tumores se presentan normalmente por primera vez como elementos nodulares firmes e indoloros, a menudo en la cabeza y el cuello, y con menos frecuencia en las piernas y los brazos, aunque pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Generalmente son rojos, rosados, azules, morados o del color de la piel, y pueden ser de diferente tamaño, aunque habitualmente no superan los 2 cm de diámetro cuando se detectan (Ramahi, et al., 2013).

Merkel cell 3 drawings

Para detectar precozmente un cáncer de piel es fundamental buscar manchas nuevas o cambiantes en la piel, particularmente si el cambio se ha producido en un período de pocas semanas, y también si el cambio no parece particularmente llamativo. Esta necesidad de una vigilancia frecuente de la piel es especialmente importante en personas que ya han padecido un carcinoma de células de Merkel, un carcinoma de células basales o un melanoma. Preste especial atención a cualquier área tratada en el pasado, y si detecta algo sospechoso, muéstreselo a su médico inmediatamente.

Algunos médicos utilizan el acrónimo “AEIOU” para resumir la combinación de factores de riesgo y los signos de advertencia:

A: Asintomático/falta de sensibilidad
E: Expansión rápida
I: Inmunodepresión
O: Mayores de 50 años (older)
U: Ultravioleta-exposición/piel blanca (Ramahi, et al., 2013)

Carcinoma de células de Merkel – Fases

Para determinar la gravedad y el nivel de diseminación de la enfermedad se deben realizar algunas pruebas. En los pacientes con un carcinoma de células de Merkel que aparentemente no se ha extendido (no ha producido metástasis) se puede realizar una biopsia de ganglio linfático centinela para confirmar que la enfermedad no ha producido metástasis en los ganglios linfáticos locales. Como esta biopsia es mínimamente invasiva, con bajo riesgo de efectos secundarios, se considera muy importante para determinar el pronóstico a largo plazo, ya que una vez alcanzado el ganglio linfático, las células cancerosas pueden pasar fácilmente al torrente sanguíneo y circular por todo el cuerpo. También se pueden realizar estudios de imagen de todo el cuerpo, como la TC y/o la PET, para buscar tumores metastásicos. En los pacientes con sospecha de metástasis se puede realizar una prueba citológica mediante aspiración con aguja fina para confirmar la presencia de carcinoma de células de Merkel en otros órganos (Ramahi, et al., 2013).

¿Qué ocurre durante una biopsia del ganglio linfático centinela?

Para realizar una biopsia del ganglio linfático centinela, el equipo médico comienza con la localización de los ganglios linfáticos centinela, utilizando una técnica llamada mapeo linfático. Después se inyecta un marcador radiactivo y/o un colorante azul en el área del tumor, tras lo cual el marcador o el colorante circula hasta la primera área ganglionar linfática de drenaje. Posteriormente, con un instrumento que detecta el marcador, se efectúa un mapeo de la ruta desde el tumor hasta los ganglios linfáticos centinela. Cualquier célula cancerosa que se propague desde el tumor generalmente seguirá esta misma ruta.

El cirujano extirpa después los ganglios linfáticos centinela, tras lo cual, en un Laboratorio de histopatología, un anatomopatólogo experto examina los ganglios linfáticos al microscopio, buscando células cancerosas.

Si la biopsia revela cualquier célula cancerosa, el cirujano extirpa todos los demás ganglios locales de la zona, y en la mayoría de los casos utiliza radioterapia para destruirlos (Kermani, et al, 2016).

Beneficios de la biopsia de ganglios linfáticos centinela

Sigue siendo incierto el hecho de si la biopsia de ganglios linfáticos centinela, seguida de la extirpación de todos los ganglios locales de la zona, si la biopsia revela células cancerosas, alarga la supervivencia, aunque teóricamente debería ser así. Por lo tanto, los médicos aún recomiendan esta técnica de forma rutinaria, ya que las células cancerosas se detectan en los ganglios linfáticos regionales en uno de cada tres pacientes con carcinoma de células de Merkel, y a menudo el reconocimiento médico no es suficiente para detectar la enfermedad (Ramahi, et al., 2013). Otro beneficio adicional de la biopsia de los ganglios linfáticos centinela podría ser evitar la extirpación quirúrgica sistemática de los ganglios linfáticos, lo cual puede asociarse a riesgo de infección y tumefacción de los brazos y las piernas.

Fases del carcinoma de células de Merkel

Una vez completada la biopsia del tumor original y de los ganglios centinela, y cualquier otro análisis realizado (incluyendo pruebas de imagen y análisis de sangre), el médico determinará la fase de la enfermedad. La fase representa el avance y la propagación del cáncer

La elección del tratamiento depende directamente de la fase que el cáncer ha alcanzado. No existe un sistema de fases acordado de forma universal para el carcinoma de células de Merkel, pero el sistema más usado es el sistema TNM del American Joint Committee on Cancer (Edge, et al., 2010), donde la T representa el tamaño del tumor primario (original) y la profundidad de la infiltración de las capas de la piel, la N indica la propagación a los nódulos (ganglios) linfáticos locales (y el alcance de la implicación ganglionar) y la M corresponde a metástasis distantes (propagadas a órganos distantes más allá de los ganglios linfáticos locales).

El sistema del American Joint Committee on Cancer incluye cinco fases:

  • Fase 0:  in situ Tumores (tumores superficiales que no han penetrado por debajo de la epidermis, la capa más externa de la piel).
  • Fases I y II: Tumores que no se sabe si han avanzado hasta los ganglios linfáticos locales, donde la Fase I incluye tumores relativamente pequeños y de bajo riesgo, y la Fase II incluye tumores más grandes y/o de mayor riesgo.
  • Fase III: Tumores que se sabe que han alcanzado los ganglios linfáticos locales, pero no más allá.
  • Fase IV: Metástasis a distancia. Tumores cuyas células cancerosas ya se han propagado a otros órganos vitales más allá de los ganglios linfáticos locales.

Cada una de estas fases se subdivide de forma más precisa, de menor a mayor riesgo, dependiendo de las características variables del tumor primario, metástasis ganglionar y/o metástasis distantes. Si se desean más detalles se puede consultar el manual de determinación de las fases del American Joint Committee on Cancer.

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Carcinoma de células de Merkel – Opciones terapéuticas

El tratamiento del carcinoma de células de Merkel depende de la fase en la que se encuentre la enfermedad, además de la salud general y el bienestar del paciente. Hoy en día, los tratamientos básicos para el carcinoma de células de Merkel son : extirpación quirúrgica, radioterapia y quimioterapia (Schadendorf, et al., 2017).

Se recomienda la extirpación quirúrgica completa del tumor primario (original) cuando el carcinoma de células de Merkel se diagnostica en una fase local (fases I a II), seguido por la confirmación. Después de la extirpación quirúrgica, si el riesgo de recidiva o propagación a los ganglios linfáticos locales es alto (debido a diversos factores como un tumor primario de gran tamaño, extirpación incompleta o que la persona se encuentra en estado de inmunodepresión), el médico recomendará, en la mayoría de los casos, que la tumoración sea tratada con un ciclo de radioterapia después de la extirpación de los ganglios linfáticos locales. Algunos médicos recomiendan un ciclo de radioterapia para todos los pacientes de carcinoma de células de Merkel. La radioterapia puede destruir cualquier célula cancerosa no detectable por reconocimiento médico y puede ayudar a prevenir la recidiva o la propagación del cáncer a los ganglios linfáticos locales o más allá. El carcinoma de células de Merkel es especialmente sensible a esta radioterapia complementaria (Schadendorf, et al., 2017).

Si el cáncer ha alcanzado un ganglio linfático (fase III), los médicos, generalmente, también extirpan y/o irradian todos los ganglios de la zona, además de extirpar el tumor primario (original). Así se reduce el riesgo de recidiva, lo que a su vez puede prevenir metástasis a distancia. En la mayoría de los casos, los pacientes con carcinoma de células de Merkel que no muestran una clara invasión de los ganglios linfáticos deberían someterse a un procedimiento llamado biopsia de los ganglios linfáticos centinela para intentar verificar si las células cancerosas han alcanzado o no la zona de los ganglios linfáticos locales. Los carcinomas de células de Merkel frecuentemente ya se han propagado a los ganglios linfáticos adyacentes, o más allá, antes de llegar al diagnóstico, ya que, a veces, se comprueba engrosamiento de los ganglios linfáticos en el reconocimiento médico (Schadendorf, et al., 2017).

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Los médicos pueden recomendar además quimioterapia para pacientes con carcinoma de células de Merkel, particularmente si el cáncer se ha propagado a zonas distantes, como pulmones o hígado. Varios tipos de quimioterapia se han utilizado para casos avanzados de carcinoma de células de Merkel, con éxito variado (pero a menudo limitado), y por desgracia suelen tener efectos secundarios. No hay estudios clínicos controlados que muestren la prolongación de la supervivencia con ninguna de estas quimioterapias, aunque algunas pueden determinar con frecuencia una contracción del tumor de poca duración. Los médicos no siempre utilizan la quimioterapia para prolongar la supervivencia, sino para mejorar la calidad de vida disminuyendo el dolor o aumentando el bienestar y la movilidad del paciente (Schadendorf, et al., 2017).

Las últimas investigaciones clínicas en este campo se han centrado en aumentar la capacidad del sistema inmunitario para atacar las células del cáncer de Merkel. ’Estudios anteriores han sido especialmente prometedores con inmunoterapias de “nhibición de puntos de control” las cuales bloquean ciertos receptores moleculares que normalmente inhiben o “controlan” la producción de linfocitos T para prevenir reacciones inflamatorias y autoinmunitarias excesivas y potencialmente peligrosas. Las células cancerosas también pueden usar este bloqueo para evitar el ataque inmunitario. El bloqueo de estos receptores que actúan como los “frenos” del sistema inmunitario puede inducir la activación de los leucocitos del cuerpo para que luchen contra el tumor.

Una de estas clases de terapia que han sido prometedoras en los primeros estudios son las que bloquean un receptor de inhibición inmunitaria llamado “muerte programada-1” (PD-1), lo que permite la activación de los leucocitos para que ataquen las células cancerosas. Otra terapia de bloqueo de puntos de control en fase de estudio en pacientes con carcinoma de células de Merkel bloquea el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), una molécula que se une a PD-1 en células tumorales, formando un complejo que inhibe la activación de los leucocitos y suprime el sistema inmunitario. Al bloquear PD-1 o PD-L1, estos tratamientos pueden favorecer la activación de los leucocitos para que ataquen las células cancerosas. Esta clase de tratamientos ha ofrecido resultados prometedores iniciales en algunos pacientes con carcinoma de células de Merkel avanzado (Schadendorf, et al., 2017).

PD-1/PD-L1 Blockade

 

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Puede que quiera preguntar a su médico por estos ensayos clínicos y por otros en los que actualmente se esté inscribiendo a pacientes con carcinoma de células de Merkel para estudiar nuevos tratamientos.

Seguimiento

Si ha recibido tratamiento para un carcinoma de células de Merkel, usted y su médico deberían controlar su piel el resto de su vida. El seguimiento que se recomienda después del tratamiento es cada tres a cuatro meses los primeros tres años, y después cada seis meses hasta cinco años. Su médico también podría realizarle pruebas de imagen, como TC, PET o ecografía, junto con un reconocimiento de la piel.

Dificultades en el diagnóstico y el tratamiento

Diagnosticar y abordar el carcinoma de células de Merkel es difícil. Tanto los pacientes como los médicos pueden confundir al principio estos tumores con lesiones benignas; el error diagnóstico más frecuente es con quiste o foliculitis (hinchazón causada por inflamación de folículos pilosos). Es importante señalar qu’el carcinoma de células de Merkel es mucho menos frecuente que lesiones benignas como los folículos pilosos inflamados.

En algunos casos, el tumor de células de Merkel puede aparecer en zonas que escapan a la detección, lo que retrasa aún más el diagnóstico: un 5% de los casos de carcinoma de células de Merkel ocurre en mucosas, como la boca, la cavidad nasal y la laringe, donde es muy difícil de detectar.

Ya que el carcinoma de células de Merkel es un cáncer agresivo, el retraso en la detección lleva fácilmente a un diagnóstico y un tratamiento tardíos, en cuyo caso las recidivas son frecuentes y es más difícil conseguir que el tratamiento tenga éxito.

Carcinoma de células de Merkel – Guías de prevención

La inmunodepresión contribuye en gran medida al desarrollo y la progresión del carcinoma de células de Merkel, por lo que, como en todos los casos, es importante adoptar un estilo de vida saludable que ayude a mantener el sistema inmunitario lo más eficiente posible. Además, ya que la exposición al sol se considera un factor importante que contribuye a la aparición de esta enfermedad, es importante prevenir la sobreexposición al sol; esto es especialmente importante si ya se ha tenido un carcinoma de células de Merkel, o si algún familiar cercano ha tenido la enfermedad o cualquier otro cáncer de piel.

Para protegerse, más en concreto, haga estos hábitos parte de su rutina diaria de salud:

  • Busque la sombra, sobre todo entre las 10:00 y las 16:00 horas en primavera, verano y otoño.
  • Evite quemarse al sol.
  • Evite intentar el bronceado y nunca utilice camas de bronceado.
  • Cúbrasecon ropa, incluyendo un sombrero de ala ancha y gafas de sol que bloqueen la luz ultravioleta.
  • Utilice un protector solar de espectro amplio (UVA/UVB) con un FPS altoen toda la piel expuesta cada día en primavera, verano u otoño, y vuelva a aplicarlo cada dos horas mientras esté al aire libre.
  • Mantenga a los recién nacidos fuera del alcance de la radiación solar para la prevención a largo plazo. Los protectores solares deberían usarse en bebés mayores de 6 meses. Se debe evitar totalmente la exposición al sol de los bebés más pequeños.
  • Compruebe toda su pieluna vez al mes.
  • Visite a su médico una vez al año para que le realice un reconocimiento profesional de piel.

Para aquellos que ya hayan tenido carcinoma de células de Merkel, el seguimiento recomendado después del tratamiento es cada tres a cuatro meses los primeros tres años, y después una vez cada seis meses hasta cinco años.

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Bibliografía

Edge, S.B. & Compton, C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. 2010. Ann Surg Oncol 17: 1471.

Iyer J, Storer B, Paulson K, et al. Relationships between primary tumour size, number of involved nodes and survival among 8,044 cases of Merkel cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;70(4):637-643.

Kermani AT, Rezaei E, Zarifmahmoudi L, Sadeghi R. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in a patient with upper limb Merkel Cell Carcinoma: a case report and brief review of literature. 2016. Nuclear Med Rev 2016; 19, 1: 42––45.

Ramahi E, Choi J, Fuller CD, Eng TY. Merkel Cell Carcinoma. American journal of clinical oncology. 2013;36(3):299-309.

Schadendorf, Dirk et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer, 2017. Volume 71, 53 – 69.

Autores

John Hawk, St John’s Institute of Dermatology, Londres, Reino Unido
Paolo A. Ascierto, Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Nápoles, Italia
Enrique Grande Pulido, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
Lydia Makaroff, European Cancer Patient Coalition, Bruselas, Bélgica

Adaptado de la información elaborada inicialmente por The Skin Cancer Foundation.

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