Il Carcinoma a Cellule di Merkel

Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è un tipo aggressivo di cancro della pelle che di solito si manifesta come un nodulo color carne, rosso porpora-bluastro, solitamente sulla pelle del viso, sulla testa, sul collo, meno frequentemente sulle gambe o sulle braccia, anche se potrebbe presentarsi in qualunque zona del corpo. Deve il suo nome alle cellule tumorali che derivano dalle normali cellule di Merkel, ossia cellule recettoriali legate al tatto. Queste cellule normali, le cellule di Merkel non cancerose, sono state descritte per la prima volta nel 1875 dal medico tedesco Friedrich Merkel (Ramahi, et al., 2013).

Il tasso di incidenza del carcinoma a cellule di Merkel varia nelle diverse regioni del mondo; il database RARECARE indica un tasso di incidenza in Europa di 0,13 casi ogni 100.000 persone nel periodo che intercorre tra il 1995 e il 2002. Infatti, il tasso di incidenza del carcinoma a cellule di Merkel è triplicato dal 1986 al 2001. Esso è circa quaranta volte meno frequente rispetto all’altrettanto relativamente raro ma molto piú noto melanoma maligno. Gli uomini sono leggermente piicolpiti rispetto alle donne, piú comunemente in etá compresa i 60 e gli 80 anni, e per lo piú nelle persone di carnagione chiara (Schadendorf, et al., 2017).

L’esposizione prolungata al sole o la compromissione del sistema immunitario dovuta all’etá avanzata, ad una malattia, o all’assunzione di farmaci immunosoppressori aumentano il rischio di carcinoma a cellule di Merkel. Pare che l’esposizione prolungata al sole giochi un ruolo cruciale in circa il 20% dei casi, sebbene nel restante 80% un virus chiamato poliomavirus delle cellule di Merkel, che attacca le medesime, sia il primo responsabile del tumore, molto probabilmente favorito dall’esposizione al sole. Va detto che nella maggior parte delle persone questo virus è presente in forma innocua (Ramahi, et al., 2013).

I carcinomi a cellule di Merkel sono di solito curabili con chirurgia o radioterapia quando rilevati e trattati in una fase precoce. Dal momento che sono spesso aggressivi e possono crescere rapidamente con elevate probabilitádi recidiva locale e lontana, la diagnosi precoce e l’asportazione tempestiva sono particolarmente importanti. Le persone con carcinoma a cellule di Merkel inferiore a 2 cm, e che si metastatizzato ai linfonodi locali piú vicini, hanno un tasso di sopravvivenza di 5 anni è del 76%. Per pazienti in cui la malattia si è diffusa localmente con metastasi raggiungendo un singolo linfonodo, la percentuale di sopravvivenza di 5 anni del 50%. Se il carcinoma ha raggiunto piú di un linfonodo, il tasso di sopravvivenza è inferiore (Iyer J, et al., 2014).

Sensory Receptors in Skin

Il poliomavirus delle cellule di Merkel è presente approssimativamente nell’80% dei tumori a cellule di Merkel. Ció nonostante, la maggior parte delle persone entra in contatto con il poliomavirus prima dei 20 anni senza sviluppare il tumore. Raramente, quando il poliomavirus delle cellule di Merkel infetta una cellula, produce proteine che possono causare la crescita fuori controllo delle cellule (divisione), promuovendo cosi l’insorgenza del tumore. Tuttavia, circa il 20 per cento dei carcinomi a cellule di Merkel non è presenta questo virus, pertanto esso non fondamentale allo sviluppo del carcinoma a cellule di Merkel. Inoltre, la maggior parte delle persone presenta il poliomavirus per tutta la vita in maniera innocuae, quindi, non sviluppa un carcinoma a cellule di Merkel. Un’ipotesi possibile è che nonostante la presenza dell poliomavirus in alcuni individui, potrebbero essere necessari altri fattori perchè il tumore si sviluppi, quali l’esposizione ai raggi UV e la compromissione del sistema immunitario (Ramahi, et al., 2013).

Process of Cancer Cell Development

Il funzionamento alterato o ridotto del sistema immunitario ed il carcinoma a cellule di Merkel sono fortemente legati. Le persone il cui sistema immunitario cronicamente soppresso (come quelle con HIV o che hanno subito un trapianto di organi e devono assumere farmaci immunosoppressori) hanno una probabilitá di sviluppare il carcinoma a cellule di Merkel 15 volte piú alta rispetto a coloro che non hanno una funzionalitá immunitaria alterata. Tali pazienti hanno una probabilitá di morire a causa di un carcinoma a cellule di Merkel due volte superiore rispetto alle persone con una corretta funzione immunitaria, dal momento che il sistema immunitario non solo aiuta a prevenire lo sviluppo del carcinoma a cellule di Merkel, ma anche ad evitare che le sue cellule cancerose si diffondano (Ramahi, et al., 2013 ).

Vi è inoltre un forte legame tra il carcinoma a cellule di Merkel e l’esposizione al sole. Il carcinoma a cellule di Merkel è fortemente associato alla presenza di carcinoma a cellule squamose e carcinoma a cellule basali, che sono principalmente causati o incentivati dall’esposizione ai raggi UV. L’esposizione ai raggi UV e lo sviluppo di radicali liberi rappresenta infatti una doppia minaccia: non solo danneggia la pelle, aumentando il rischio di tumore della pelle, ma sopprime anche il sistema immunitario, riducendo la sua capacitá di riparare i danni alla pelle e di riconoscere e combattere i tumori della pelle e altre malattie ai primi stadi (Ramahi, et al., 2013).

Fra i principali fattori di rischio per il carcinoma a cellule di Merkel troviamo:

• Esposizione al poliomavirus delle cellule di Merkel
• Esposizione ai raggi ultravioletti dovuta al sole o ai lettini abbronzanti
• Funzionalitá alterata del sistema immunitario, per esempio tramite assunzione di farmaci immunosoppressori
• Pelle chiara
• Etá superiore ai 50 anni (Ramahi, et al., 2013)

I carcinomi a cellule di Merkel sono di solito curabili quando rilevati e trattati in fase precoce. Ma, dal momento che sono spesso aggressivi e possono crescere rapidamente, la diagnosi precoce e l’asportazione tempestiva sono particolarmente importanti. Questi tumori di solito appaiono come indolori lesioni o noduli solidi su testa, collo e meno frequentemente braccia e gambe, ma possono manifestarsi in qualunque zona del corpo. Essi sono tipicamente di colore rosso, rosa, blu, viola o del colore della pelle e sono di dimensioni variabili, piú comunemente la dimensione media al momento della loro rilevazione è inferiore a 2 cm di diametro (Ramahi, et al., 2013).

Per individuare il cancro ad uno stadio iniziale è fondamentale che voi e il vostro medico osserviate ogni eventuale lesione nuova o mutata sulla pelle, in particolare nel corso di diverse settimane, anche se la nuova lesione o il cambiamento non sembra essere troppo evidente. Ció è ancora piú importante se avete giá avuto un carcinoma a cellule di Merkel. Prestate particolare attenzione a qualsiasi zona precedentemente trattata e, alla comparsa di qualsiasi macchia sospetta, lasciate che il vostro medico vi visiti immediatamente.

Alcuni medici usano l’acronimo AEIOU per riassumere la combinazione di fattori di rischio ed i segnali di pericolo:

A: asintomatica / mancanza di dolore o sensibilitá
E: in rapida espansione
I: immunosoppresione
O: piú di 50 anni
U: pelle chiara esposta a raggi ultravioletti (Ramahi, et al., 2013)

Solitamente, i medici consigliano di effettuare diversi test per valutare il livello di espansione e il grado della malattia. I pazienti con carcinoma a cellule di Merkel in cui non sembrano esserci metastasi possono sottoporsi ad una biopsia del linfonodo sentinella per determinare che la malattia non si sia diffusa (con metastasi) raggiungendo i linfonodi. Minimamente invasiva, con un rischio ridotto di effetti collaterali, la biopsia è molto importante nel determinare la prognosi a lungo termine di un paziente, poich è le cellule cancerose, una volta raggiunti i linfonodi, possono facilmente diffondersi attraverso i vasi linfatici, passare nel flusso sanguigno e percorrere il corpo. Una tecnica di imaging total body come una tomografia computerizzata (TC) e/o a emissione di positroni (PET) potrebbe essere effettuata anche per individuare eventuali tumori metastatici. Inoltre, i pazienti con sospette metastasi possono essere sottoposi ad un esame citologico (agoaspirato) per confermare la presenza di cellule tumorali del carcinoma di Merkel in altri organi (Ramahi, et al., 2013).

Cosa succede durante una biopsia del linfonodo sentinella?

Per eseguire una biopsia del linfonodo sentinella, l’equipe medica inizia con l’identificazione (localizzazione) del linfonodo sentinella, utilizzando una tecnica nota come linfoscintigrafia o mappatura linfatica. L’equipe inietta un tracciante radioattivo e/o un colorante blu nella sede del tumore, successivamente il tracciante e il colorante raggiungono la prima area di linfonodi locali. Uno strumento che rileva il tracciante mappa il percorso dal tumore ai linfonodi sentinella. Eventuali cellule tumorali diffusesi dal tumore seguono generalmente questo stesso percorso.

Il chirurgo rimuove i linfonodi sentinella. Successivamente, in laboratorio, un patologo esperto li esamina al microscopio, alla ricerca di cellule tumorali.

Se la biopsia rivela eventuali cellule tumorali, il chirurgo rimuove tutti gli altri linfonodi locali dalla stessa area e, nella maggior parte dei casi, utilizza la radioterapia per distruggerli (Kermani, et al, 2016).

Vantaggi della biopsia del linfonodo sentinella

Non è ancora certo se la biopsia del linfonodo sentinella, seguita dalla rimozione di tutti i linfonodi dell’area linfonodale locale, qualora la biopsia riveli la presenza di cancro, garantisca la sopravvivenza del paziente, sebbene questo sia l’obiettivo. Tuttavia, i medici raccomandano ancora regolarmente questa tecnica dal momento che le cellule cancerose raggiungono i linfonodi in circa 1 su 3 pazienti con carcinoma a cellule di Merkel e spesso non sono rilevabili al solo esame fisico (Ramahi, et al., 2013). Un altro ulteriore vantaggio dell’eseguire la biopsia del linfonodo sentinella potrebbe essere quello di evitare la rimozione chirurgica sistematica dei linfonodi con il conseguente rischio di infezione e gonfiore alle braccia e alle gambe.

Fasi del Carcinoma a Cellule di Merkel

Una volta completati la biopsia del tumore primario, la biopsia del linfonodo sentinella e qualsiasi altro test (compresi i test di imaging e analisi del sangue), l’oncologo determinerá lo stadio della malattia. La stadiazione indica quanto è avanzato e diffuso il tumore.

La scelta del trattamento dipende direttamente dalla fase in cui si trova il tumore. Non esiste un sistema di stadiazione universale per il carcinoma a cellule di Merkel, ma oggi il sistema piú utilizzato è il sistema TNM del Comitato Americano Congiunto sul Cancro (AJCC) (Edge, et al., 2010), dove T indica la dimensione e la profonditá d’infiltrazione degli strati della pelle per il tumore primario (originario), N indica la diffusione ai linfonodi locali (e l’estensione del coinvolgimento linfonodale) e M indica metastasi a distanza (diffusione in organi distanti al di l dei linfonodi locali).

Il sistema AJCC prevede cinque fasi:

• Fase 0:  tumori in situ (tumori superficiali che non hanno oltrepassato l’epidermide, lo strato piú esterno della pelle).
• Fase I e Fase II: tumori di cui si ignora l’invasione dei linfonodi locali, considerando di fase I i tumori relativamente piccoli e a basso rischio e di fase II i tumori piú grandi e ad alto rischio.
• Fase III: tumori che hanno invaso i linfonodi locali, ma non oltre.
• Fase IV: metastasi a distanza, tumori le cui cellule tumorali si sono diffuse in organi lontani al di lá dei linfonodi locali.

Ognuna di queste fasi, inoltre, è suddivisa piú precisamente in base al rischio, da quello minore a quello piú elevato, a seconda delle diverse caratteristiche del tumore primario, di eventuali metastasi linfonodali e/o metastasi a distanza. Per ulteriori dettagli, consultare il manuale sugli stadi del cancro dellAJCC American Joint Committee on Cancer Staging Manual.

Il trattamento del carcinoma a cellule di Merkel si basa principalmente sulla fase della malattia, cosi come sullo stato di salute e benessere generale del paziente. Fino ad oggi, i trattamenti principali per il carcinoma a cellule di Merkel sono stati escissione chirurgica, radiazioni e chemioterapia (Schadendorf, et al., 2017).

I medici raccomandano la completa asportazione del tumore primitivo (originario) confermato dall’esame istologico, quando il carcinoma a cellule di Merkel diagnosticato è ancora in fase I o II. Dopo l’escissione chirurgica, se il rischio di recidiva o di diffusione ai linfonodi locali è alto (a causa di fattori come ad esempio un tumore primario di grandi dimensioni, escissione incompleta o un paziente immunosoppresso) il medico di solito consiglia di trattare la lesione con un ciclo di radioterapia dopo la rimozione dei linfonodi locali. In realtá, molti medici raccomandano un ciclo di radioterapia atutti i pazienti con carcinoma a cellule di Merkel. Il trattamento radioterapico puó distruggere eventuali cellule tumorali che non sono rilevabili al momento all’esame fisicoe puó essere utile per aiutare a prevenire le recidive o la diffusione del tumore ai linfonodi locali (o oltre). Il carcinoma a cellule di Merkel è particolarmente sensibile alla radioterapia (Schadendorf, et al., 2017).

Se il tumore ha raggiunto un linfonodo (fase III), i medici generalmente irradiano e/o asportano chirurgicamente tutti i linfonodi locali in aggiunta all’asportazione del tumore primario (originario). In questo modo si riduce il rischio di una recidiva e, possibilmente, si prevengono metastasi a distanza. Nella maggior parte dei casi, nei pazienti in cui non si riscontra l’evidente compromissione dei linfonodi, gli stessi possono essere sottoposti ad una procedura chiamata biopsia del linfonodo sentinella per verificare se le cellule cancerose hanno raggiunto o meno il bacino dei linfonodi locali. Il carcinoma a cellule di Merkel spesso si diffonde ai linfonodi vicini e oltre al momento della diagnosi, indipendentemente dal fatto che essi si siano o meno ingranditi o siano rilevabili al momento dell’esame clinico (Schadendorf, et al., 2017).

I medici solitamente raccomandano la chemioterapia solo ai pazienti il cui carcinoma a cellule di Merkel si è idiffuso in siti distanti, come organi quali polmoni o fegato. Sono stati utilizzati numerosi chemioterapici per il canciroma a cellule di Merkel in stadio avanzato, con vari (e spesso limitati) successi. Purtroppo, spesso, questi hanno avuto effetti collaterali importanti. Non ci sono studi clinici controllati che abbiano dimostrato che la chemioterapia aumenti il tasso di sopravvivenza, anche se spesso porta ad una riduzione del tumore di breve durata. La chemioterapia non sempre garantisce la sopravvivenza del paziente, ma puó essere utilizzata anche solo per migliorare la qualitá della vita del paziente, riducendo il dolore o aumentando il benessere e la mobilitá (Schadendorf, et al., 2017).

L’ultima ricerca clinica in questo campo si è concentrata sul potenziamento della capacitá del sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali. I primi studi sono stati particolarmente promettenti con immunoterapie, “inibitori checkpoint” che bloccano alcuni recettori molecolari che normalmente inibiscono o controllano l’attivazione dei globuli bianchi, prevenendo reazioni infiammatorie e autoimmuni eccessive e potenzialmente pericolose. Questo blocco puó essere utilizzato anche dalle cellule tumorali al fine di evitare l’attacco sul sistema immunitario. Il blocco di questi recettori che agiscono come freni del sistema immunitario puó indurre l’attivazione dei globuli bianchi che combattono il tumore.

Una di queste terapie in fase di studio, che sta dando alcuni risultati, prevede il blocco di un recettore immuno-inibitore chiamato proteina della morte programmata-1 (PD-1) che favorisce l’attivazione dei globuli bianchi che andranno ad attaccare le cellule tumorali. Un’altra terapia attualmente in fase di studio su pazienti affetti da carcinoma delle cellule di Merkel, e che può bloccare i checkpoint, prevede il blocco del ligando della proteina della morte programmata 1 (PD-L1), una molecola che si lega a PD-1 sulle cellule tumorali, che dá origine ad un complesso che inibisce l’attivazione dei globuli bianchi e sopprime il sistema immunitario. Bloccando PD-1 o PD-L1, questi trattamenti possono favorire l’attivazione dei globuli bianchi in modo che questi attacchino le cellule tumorali. Questa categoria di trattamenti ha dato risultati iniziali promettenti su persone con carcinoma a cellule di Merkel in stadio avanzato (Schadendorf, et al., 2017).

PD-1/PD-L1 Blockade

Se lo desiderate, potete chiedere al vostro medico ulteriori informazioni riguardo questi e ulteriori eventuali studi clinici in cui si stanno attualmente reclutando pazienti con carcinoma a cellule di Merkel per testare nuovi trattamenti.

Follow-up

Se siete stati sottoposti a trattamenti per il carcinoma a cellule di Merkel, voi e il vostro medico curante dovete monitorare attentamente la vostra pelle per il resto della vita. É consigliabile un follow-up, una volta terminato il trattamento, ogni tre o quattro mesi per i primi tre anni e poi ogni sei mesi per i successivi cinque anni. Il vostro medico potrebbe ricorrere anche a test quali TC, PET o ecografie, insieme ad una visita dermatologica.

Difficoltá nella Diagnosi e nel Trattamento

Diagnosi e trattamento del carcinoma a cellule di Merkel sono difficoltosi. I pazienti, cosí come i medici, possono inizialmente confondere questi tumori con lesioni benigne, la diagnosi errata piú comune è quella in cui i tumori vengono solitamente confusi con cisti o follicolite (gonfiore da follicoli piliferi infiammati). É importante notare che il carcinoma a cellule di Merkel è molto piú raro rispetto a lesioni benigne come i follicoli piliferi infiammati.

In alcuni casi, il tumore a cellule di Merkel insorge in sedi corporee che sfuggono al rilevamento, causando ritardi nella diagnosi. Circa il 5% dei casi di carcinoma a cellule di Merkel si presenta su mucose, come la bocca, le cavitá nasali e la gola, dov’è difficile osservarli prima che la malattia si trovi giá in stadio avanzato.

Dal momento che il carcinoma a cellule di Merkel è un tumore particolarmente aggressivo, i ritardi nella sua rilevazione possono portare a diagnosi e trattamento tardivi, con un’alta incidenza di recidive e minori possibilitá di successo terapeutico.

Un importante fattore che contribuisce allo sviluppo del carcinoma a cellule di Merkel è un ridotto funzionamento del sistema immunitario, dunque è sempre importante adottare uno stile di vita sano per mantenere il sistema immunitario competente. E poichè l’esposizione al sole è ritenuta essere la causa primaria della malattia, è importante evitare la sovraesposizione al sole. Ció è particolarmente importante se avete giá avuto un carcinoma a cellule di Merkel, o se qualche membro della famiglia ha avuto la stessa malattia o qualsiasi altro tumore della pelle.

Nel dettaglio, per proteggersi necessario adottare queste abitudini come routine quotidiana nella cura della propria salute:

• Ripararsi all’ombra, in particolare nella fascia oraria 10:00-16:00 in primavera, estate e autunno.
• Evitare scottature.
• Evitare di cercare di abbronzarsi e non usare mai lettini abbronzanti UV.
• Coprirsicon vestiti, inclusi un cappello a tesa larga e occhiali da sole con filtro UV.
• Utilizzare una crema solare ad ampio spettro (UVA/UVB)quotidinamente su tutta la pelle esposta al sole in primavera, estate e autunno, e ripetere lapplicazione ogni due ore se esposti al sole.
• Tenere i neonati lontani dal soleper il loro benessere futuro. I filtri solari devono essere usati sui bambini di et superiore ai 6 mesi. Neonati che non hanno anora compiuto i 6 mesi di et non devono essere esposti al sole.
• Esaminare la superficie cutaneadalla testa ai piedi ogni mese.
• Vedere il proprio medico ogni anno per un esame dermatologico specialistico.

Per coloro che hanno giá avuto un carcinoma a cellule di Merkel, la frequenza di follow-up consigliata dopo il trattamento è di una volta al mese ogni 3 o 4 mesi per i primi 3 anni, in seguito per i successivi 5 anni, è di una volta ogni 6 mesi.

Bibliografia

Edge, S.B. & Compton, C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. 2010. Ann Surg Oncol 17: 1471.

Iyer J, Storer B, Paulson K, et al. Relationships between primary tumour size, number of involved nodes and survival among 8,044 cases of Merkel cell carcinoma.Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;70(4):637-643.

Kermani AT, Rezaei E, Zarifmahmoudi L, Sadeghi R. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in a patient with upper limb Merkel Cell Carcinoma: a case report and brief review of literature. 2016. Nuclear Med Rev 2016; 19, 1: 4245.

Ramahi E, Choi J, Fuller CD, Eng TY. Merkel Cell Carcinoma. American journal of clinical oncology. 2013;36(3):299-309.

Schadendorf, Dirk et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer, 2017. Volume 71, 53, 69.

Autori

John Hawk, St John’s Institute of Dermatology, Londra, Regno Unito
Paolo A. Ascierto, Istituto Nazionale Tumori Fondazione, Napoli, Italia
Enrique Grande Pulido, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spagna
Lydia Makaroff, European Cancer Patient Coalition, Bruxelles, Belgio